Sicherheit und Wirksamkeit bei Teilnehmern mit metastasiertem BRAF-mutiertem Melanom, die mit Encorafenib mit und ohne Binimetinib in Kombination mit Nivolumab und niedrig dosiertem Ipilimuma behandelt wurden (QUAD01)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

   1. Die Teilnehmer müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
   2. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
2. Alter ≥18 Jahre
3. Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen oder metastasierten Melanoms
4. Vorhandensein einer BRAFV600E/K-Mutation im Tumorgewebe, bestimmt in einem CLIA-zertifizierten Labor
5. Die Patienten müssen, sofern verfügbar, archiviertes Biopsiematerial und Forschungsblutproben vor der ersten Dosis einreichen. Zehn Patienten in jeder Phase-Ib-Kohorte werden einer frischen Biopsie unterzogen. Dies sind die ersten 10, es sei denn, medizinische oder gesellschaftliche Faktoren (z. COVID19) schränken die Durchführung von Forschungsbiopsien ein.
6. Die Patienten müssen älter als 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Therapie (falls vorhanden) und/oder behandlungsnaiv in der metastasierten Umgebung sein oder kürzlich innerhalb der letzten 6 Wochen mit einer zielgerichteten Therapie begonnen haben.
7. Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
8. Ein ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Wenn Sie sich in Gruppe 1 von Phase II anmelden, können Sie einen Leistungsstatus von 0-2 haben.
9. Messbare Erkrankung durch CT oder MRT gemäß RANO-BM (Hirnmetastasen) ODER RECIST v1.1-Kriterien
10. Muss Merkmale mit hohem Risiko aufweisen, die wie in Phase-II-Expansionskohorte beschrieben sind – ENTWEDER Hirnmetastasen, wie in Phase-II-Gruppe 1 beschrieben, ODER erhöhte LDH/große viszerale Erkrankung, wie in Phase-II-Gruppe 2 beschrieben.

11. Angemessene Knochenmark-, Organfunktions- und Laborparameter:

    1. ANC > 1,5 x 109 €/L;
    2. Hämoglobin > 8 g/dl mit oder ohne Transfusionen;
    3. Blutplättchen > 100 x 109 €/L;
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min/1,73 M

12. Der Patient darf Kortikosteroide einnehmen, wenn dies mit der Krankheitslast zusammenhängt, und KANN symptomatische Hirnläsionen aufweisen, solange eine Bestrahlung oder ein chirurgischer Eingriff nicht als dringend erforderlich erachtet wird.

    1. Symptomatische intrakranielle Metastasen können auf Steroiden mit einer täglichen Gesamtdosis von nicht mehr als 4 mg Dexamethason oder Äquivalent, die stabil ist oder für 10 Tage vor der ersten Behandlung abnimmt, vorliegen.
    2. keine unmittelbare Notwendigkeit einer SRT oder Operation haben (innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Behandlung),
    3. einen Leistungsstand von 0-2 haben und
    4. innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Behandlung keine Krampfanfälle hatten.
13. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings vor der ersten Dosis ein negatives Serum-β-HCG-Testergebnis haben
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen den vom Protokoll genehmigten Verhütungsmethoden zustimmen und dürfen bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Ova aus dem Screening spenden.
15. Männliche Patienten müssen eine hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethode anwenden und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien aus dem Screening spenden.
16. Der Prüfarzt geht davon aus, dass der Patient die Initiative und die Mittel hat, um die geplanten Besuche, den Behandlungsplan und die Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen einen Bestandteil der Studienbehandlung oder deren Hilfsstoffe.
2. Frühere UE 3. bis 4. Grades oder Abbruch einer PD-1- oder CTLA-4-Hemmertherapie oder einer BRAF/MEK-Hemmertherapie
3. Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten
4. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Malabsorptionssyndrom; Dünndarmresektion).
5. Teilnehmer mit einer nicht mit Melanom in Verbindung stehenden Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, einschließlich derer, die in den vorangegangenen 2 Jahren systemische antirheumatische Therapien benötigten. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.

7. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

   1. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening
   2. Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2)
   3. Eine bekannte LVEF < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO
   4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie
   5. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
   6. Baseline-QTcF-Intervall ≥ 480 ms.
8. Zweite Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert oder die Bewertung der Behandlungswirksamkeit beeinträchtigen würde. Teilnehmende mit einer zweiten bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wird, sind teilnahmeberechtigt.
9. Laufende oder Verwendung von systemischen Antibiotika in den letzten 2 Wochen vor der Einschreibung
10. Bekannte akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die mit einer kurativen antiviralen Therapie behandelt werden.
11. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS), selbst bei vollständiger Immunkompetenz bei ART – aufgrund der unbekannten Auswirkungen von HIV auf die Immunantwort auf kombiniertes Nivolumab plus Ipilimumab oder des einzigartigen Toxizitätsspektrums dieser Medikamente bei HIV-Patienten.
12. Vorgeschichte eines thromboembolischen Ereignisses < 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Beispiele für thromboembolische Ereignisse sind transitorische Ischämieattacken, Schlaganfälle, tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Eine katheterbedingte Venenthrombose wird für diese Studie nicht als thromboembolisches Ereignis betrachtet, selbst wenn < 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, Medikamenten oder Lebensmitteln, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung (Abschnitt 4.5.1).
14. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von RVO oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.

Spezifische Kriterien für Phase II Gruppe 1

1. Für Phase-II-Gruppe 1 (Hirnmetastasen): Patienten können einen ECOG-Status von 0-2 haben und dürfen Kortikosteroide einnehmen, wenn dies mit der Krankheitslast zusammenhängt, und KÖNNEN symptomatische Hirnläsionen haben, solange eine Bestrahlung oder ein chirurgischer Eingriff nicht als solcher angesehen wird dringend notwendig.

1. Symptomatische intrakranielle Metastasen können auf Steroiden mit einer täglichen Gesamtdosis von nicht mehr als 4 mg Dexamethason oder Äquivalent, die stabil ist oder für 10 Tage vor der ersten Behandlung abnimmt, vorliegen.
2. keine unmittelbare Notwendigkeit einer SRT oder Operation haben (innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Behandlung),
3. innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Behandlung keine Krampfanfälle hatten.