Karnosiini ääreisvaltimotautipotilaille (CAR-PAD)

Perifeerinen valtimotauti (PAD) johtuu alaraajojen ateroskleroottisesta tukkeutumisesta, joka vähentää verenkiertoa ja johtaa ajoittaiseen kyynärtumaan ja kriittiseen raajan iskemiaan. PAD diagnosoidaan laskemalla nilkan ja käsivarren verenpaineen suhde (nilkka-olkavarren indeksi [ABI]). ABI <0,90 on osoitus jalkojen ateroskleroosista. Viimeaikaiset tiedot kehittyneistä ja kehitysmaista ovat arvioineet, että yli 200 miljoonalla ihmisellä maailmanlaajuisesti ja noin 12 miljoonalla ihmisellä Yhdysvalloissa on PAD3. Sekä oireettomilla että oireettomilla PAD-potilailla on lisääntynyt kuolleisuuden, sairastuvuuden ja huonompi elämänlaatu. Tyypin 2 diabeteksen (T2D) ilmaantuvuuden ja väestön ikääntymisen lisääntyessä PAD-potilaiden määrä todennäköisesti kasvaa. Koska PAD on alitunnistettu sairaus, tällä hetkellä on saatavilla vain vähän lääkkeitä, jotka parantavat näiden potilaiden toimintakykyä. Vaikka kirurginen revaskularisaatio on käytettävissä oleva hoitomuoto, siirteet voivat epäonnistua ja ahtauma voi ilmaantua uudelleen näillä potilailla. Tukkeuman aiheuttaman kudoshäviön riittävän kompensoimiseksi tällä hetkellä painopiste on terapeuttisen angiogeneesin ja arteriogeneesin lisäämisessä iskeemisessä raajassa, mikä voisi parantaa kävelykykyä ja elämänlaatua PAD-potilailla. Äskettäisessä prekliinisessä tutkimuksessa osoitettiin, että karnosiinin (β-alaniini-histidiinin) (500 mg/vrk) käyttö sydämen vajaatoimintapotilailla kuuden kuukauden ajan parantaa heidän suorituskykyään 6 minuutin kävelytestissä (6MWT) lumelääkkeeseen verrattuna. - hoidettuja potilaita. Karnosiini on histidyylidipeptidi, jota esiintyy suurina pitoisuuksina luurankolihaksissa, aivoissa ja sydämessä. Se on elintarvikkeiden ainesosa, jota on punaisessa lihassa, kanassa ja kalkkunassa. Tämän dipeptidin syntetisoi ATP-tartuentsyymi karnosiinisyntetaasi ja hydrolysoi β-alaniiniksi ja histidiiniksi seerumin ja munuaisten karnosinaasi. Karnosiinilla on kyky sammuttaa reaktiivisia aldehydejä, sitoa metalleja ja puskuroida solunsisäistä pH7:ää. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että beeta-alaniinin tai karnosiinin lisäys lisää karnosiinipitoisuutta luustolihaksissa ja parantaa ihmisen harjoittelukykyä. Alustavat tutkimuksemme takaraajaiskemian (HLI) hiirimallilla osoittivat, että sekä esikäsittely että karnosiinin lisäys reisivaltimon ligaation jälkeen lisäsivät verenkiertoa iskeemisessä raajassa verrattuna hoitamattomiin hiiriin. Mekanistiset tutkimukset osoittivat, että karnosiinin metallin sammutuskyky lisäsi angiogeenisen tekijän VEGF:n ilmentymistä ja endoteelisolujen mobilisaatiota karnosiinilla käsitellyissä HLI-hiirissä. Samalla tavalla HIF-1a:n, angiogeneesin ja angiogeenisen tekijän VEGF:n pääsäätelijän, stabiloituminen lisääntyi hypoksisissa C2C12-soluissa (hiiren myoblastit). Näiden prekliinisten tutkimusten perusteella tässä tutkimuksessa PAD-potilaita rekrytoidaan ja täydennetään karnosiinilla (2 g/vrk) 3 kuukauden ajan sen tutkimiseksi, parantaako sen lisäys kävelysuorituskykyä lähtötasoon verrattuna. Lisäksi tutkimme lisääkö karnosiinin lisäys kapasiteettia kivuttomaan juoksumatolla kävelyyn, oksidatiivisten stressimerkkien puristamiseen ja mobilisoiko endoteelisoluja veressä.