Carnosina per i pazienti con malattia arteriosa periferica (CAR-PAD)

L'arteriopatia periferica (PAD) è causata dall'occlusione aterosclerotica degli arti inferiori che riduce il flusso sanguigno e porta alla claudicatio intermittens e all'ischemia critica degli arti. La PAD viene diagnosticata calcolando il rapporto tra la pressione sanguigna alla caviglia e quella del braccio (l'indice caviglia-braccio [ABI]). Un ABI di <0,90 è indicativo di aterosclerosi nella gamba. Dati recenti provenienti da paesi sviluppati e in via di sviluppo hanno stimato che >200 milioni di persone in tutto il mondo e circa 12 milioni di persone negli Stati Uniti hanno PAD3. Sia i pazienti sintomatici che quelli asintomatici con PAD hanno un aumentato rischio di mortalità, morbilità e una qualità di vita inferiore. Con la crescente incidenza del diabete di tipo 2 (T2D) e l'aumento dell'invecchiamento della popolazione, è probabile che il numero di pazienti affetti da PAD aumenti. Poiché la PAD è una malattia poco riconosciuta, attualmente sono disponibili pochi farmaci per migliorare le prestazioni funzionali di questi pazienti. Sebbene la rivascolarizzazione chirurgica sia un trattamento disponibile, gli innesti possono fallire e la stenosi può ripresentarsi in questi pazienti. Per compensare adeguatamente la perdita di tessuto dovuta all'occlusione, l'enfasi attuale è quella di aumentare l'angiogenesi terapeutica e l'arteriogenesi nell'arto ischemico che potrebbe migliorare la capacità di deambulazione e la qualità della vita nei pazienti con PAD. In un recente studio preclinico è stato dimostrato che l'integrazione di carnosina (β-alanina-istidina) (500 mg/die) in pazienti con scompenso cardiaco per 6 mesi migliora le loro prestazioni nel test del cammino in 6 minuti (6MWT) rispetto al placebo -pazienti trattati. La carnosina è un dipeptide istidilico presente in alta concentrazione nel muscolo scheletrico, nel cervello e nel cuore. È un costituente alimentare presente nella carne rossa, nel pollo e nel tacchino. Questo dipeptide è sintetizzato dall'enzima di presa dell'ATP carnosina sintetasi e idrolizzato a β-alanina e istidina dal siero e dalla carnosinasi renale. La carnosina ha la capacità di estinguere le aldeidi reattive, legare i metalli e tamponare il pH7 intracellulare. Numerosi studi hanno dimostrato che l'integrazione di beta-alanina o carnosina aumenta i livelli di carnosina nel muscolo scheletrico e migliora le prestazioni fisiche nell'uomo. I nostri studi preliminari con il modello murino di ischemia dell'arto posteriore (HLI) hanno dimostrato che sia il pretrattamento che l'integrazione di carnosina dopo la legatura dell'arteria femorale hanno aumentato il flusso sanguigno nell'arto ischemico rispetto ai topi non trattati. Studi meccanicistici hanno mostrato che la capacità di estinzione dei metalli della carnosina ha aumentato l'espressione del fattore angiogenico VEGF e la mobilizzazione delle cellule progenitrici endoteliali nei topi HLI trattati con carnosina. Allo stesso modo, la stabilizzazione di HIF-1α, il principale regolatore dell'angiogenesi e del fattore angiogenico VEGF, è stata aumentata nelle cellule ipossiche C2C12 (mioblasti murini). Sulla base di questi studi preclinici, in questo studio i soggetti con PAD saranno reclutati e integrati con carnosina (2 g/giorno) per 3 mesi per esaminare se la sua integrazione migliora le prestazioni di deambulazione rispetto al basale. Inoltre, esamineremo se l'integrazione di carnosina aumenta la capacità di camminare senza dolore su tapis roulant, l'estrusione di marcatori di stress ossidativo e mobilita le cellule progenitrici endoteliali nel sangue.