Karnosin for pasienter med perifer arteriell sykdom (CAR-PAD)

Perifer arteriell sykdom (PAD) er forårsaket av aterosklerotisk okklusjon av underekstremitetene som reduserer blodstrømmen og fører til claudicatio intermittens og kritisk lemmeriskemi. PAD diagnostiseres ved å beregne forholdet mellom blodtrykket ved ankelen og armen (ankel-brachial-indeksen [ABI]). En ABI på <0,90 indikerer aterosklerose i benet. Nyere data fra utviklede land og utviklingsland har anslått at >200 millioner mennesker over hele verden og omtrent 12 millioner mennesker i USA har PAD3. Både symptomatiske og asymptomatiske PAD-pasienter har økt risiko for dødelighet, sykelighet og lavere livskvalitet. Med den økende forekomsten av type 2-diabetes (T2D) og en økende aldrende befolkning, vil antallet PAD-pasienter sannsynligvis øke. Fordi PAD er en underkjent sykdom, er det for øyeblikket få medisiner tilgjengelig for å forbedre den funksjonelle ytelsen til disse pasientene. Selv om kirurgisk revaskularisering er en tilgjengelig behandling, kan grafts mislykkes og stenosen kan oppstå igjen hos disse pasientene. For å tilstrekkelig kompensere tapet av vev på grunn av okklusjon, er den nåværende vekten å øke den terapeutiske angiogenese og arteriogenese i det iskemiske lem som kan forbedre gangevnen og livskvaliteten hos PAD-pasienter. I en nylig preklinisk studie ble det vist at tilskudd av karnosin(β-alanin-histidin) (500 mg/dag) hos hjertesviktpasienter i 6 måneder forbedrer deres ytelse på 6-minutters gangtesten (6MWT) sammenlignet med placebo -behandlede pasienter. Karnosin er et histidyldipeptid som er tilstede i høy konsentrasjon i skjelettmuskulaturen, hjernen og hjertet. Det er en matbestanddel som finnes i rødt kjøtt, kylling og kalkun. Dette dipeptidet syntetiseres av ATP-gripenzymet karnosinsyntetase og hydrolyseres til β-alanin og histidin av serum- og nyrekarnosinase. Karnosin har evnen til å slukke reaktive aldehyder, binde metaller og bufre intracellulær pH7. Tallrike studier har vist at tilskudd av beta-alanin eller karnosin øker nivåene av karnosin i skjelettmuskulaturen og forbedrer treningsytelsen hos mennesker. Våre foreløpige studier med musemodellen for iskemi i bakben (HLI) viste at både forbehandling og tilskudd av karnosin etter ligering av lårbensarterie økte blodstrømmen i det iskemiske lem sammenlignet med de ikke-behandlede musene. Mekanistiske studier viste at karnosinets metallslukningsevne økte ekspresjonen av angiogen faktor VEGF og mobilisering av endotelceller i de karnosinbehandlede HLI-musene. Tilsvarende ble stabiliseringen av HIF-1α, hovedregulatoren for angiogenese og angiogen faktor VEGF, økt i de hypoksiske C2C12-cellene (murine myoblaster). Basert på disse prekliniske studiene, vil PAD-personer i denne studien rekrutteres og suppleres med karnosin (2 g/dag) i 3 måneder for å undersøke om tilskuddet forbedrer gangytelsen sammenlignet med baseline. Videre vil vi undersøke om tilskudd av karnosin øker kapasiteten til smertefri gåtid på tredemøllen, ekstrudering av oksidative stressmarkører og mobiliserer endotel-progenitorcellene i blodet.