Vaihe 1, FTIH, tutkimus GSK4771261:n yhden nousevan annoksen turvallisuuden, siedettävyyden, verinäytteen arvioimiseksi terveillä osallistujilla ja autosomaalisesti dominoivalla polykystisellä munuaistaudilla

Sisällön kriteerit:

-Osat A ja B: ruumiinpaino suurempi tai yhtä suuri (>=) 45 kilogrammaa (kg) ja perusaineenvaihduntaindeksi (BMI) välillä 19,5–32 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2), mukaan lukien Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen

Osa A:

Osallistujat, jotka ovat avoimesti terveitä tutkijan tai lääketieteellisesti pätevän henkilön lääketieteellisen arvioinnin perusteella, joka perustuu sairaushistoriaan, fyysiseen tutkimukseen, laboratoriotutkimuksiin ja sydämen seurantaan. Naisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä

Osa B:

Autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) vahvistettu diagnoosi joko sovellettavien ohjeiden ja/tai geneettisten ja kuvantamisseulontaarvioiden perusteella. Osallistujilla, joilla on diagnosoitu ADPKD, voi olla komplikaatioita tai liitännäissairauksia, jotka liittyvät suoraan ADPKD:hen, mutta heidän tulee olla muutoin terveitä tutkijan tai lääketieteellisesti pätevän henkilön mukaan perustuu lääketieteelliseen arviointiin, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tarkastus, laboratoriotestit kliiniset testit SoA:n mukaan. Vahvistus tunnetuista ADPKD-syyperäisistä geneettisistä mutaatioista polykystisen munuaissairauden (PKD)1 ja/tai PKD2-lokuksissa perustuu geneettiseen testaukseen Mayo-kuvantamisen yhteydessä luokitusryhmät 1A, 1B, 1C, 1D tai 1E arvioituna käyttämällä seulonnassa kerättyjä tietoja. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on suurempi tai yhtä suuri (>=) 60 millilitraa minuutissa 1,73 neliömetriä kohden (mL/min/1,73 m) ^2) (perustuu kroonisen munuaissairauden epidemiologiseen yhteistyöhön [CKD-EPI 2021] eGFR-yhtälöön) eikä osallistujan säännöllinen hoitava lääkäri odota sen jatkuvan yli (>)10 prosentin (%) laskun seuraavan 12 kuukauden aikana Ei siedä tolvaptaanihoitoa, ei halua aloittaa tolvaptaanihoitoa tai ei kelpaa tolvaptaanihoitoon ADPKD:n vuoksi Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja suostuu käyttämään ehkäisymenetelmiä tutkimuslääkärin kanssa keskusteltujen kanssa.

Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (WOCBP) ja naisella, joka ei ole raskaana (WONCBP) on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti ennen magneettikuvausta (MRI) osan B A seulontajakson aikana. WOCBP:llä ja WONCBP:llä on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi paikallisten määräysten mukaisesti) 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta

Poissulkemiskriteerit:

-Osalle A: Aiemmat tai esiintyvät sydän- ja verisuoni-, hengitys-, maksa-, munuais-, maha-suolikanavan, endokriiniset, hematologiset tai neurologiset sairaudet, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimuslääkettä käytettäessä; tai häiritsee tietojen tulkintaa Aiemmat minkä tahansa tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet Aiemmat munuaissairaudet tai munuaisten poikkeavuudet tai eGFR alle (<) 90 millilitraa minuutissa per 1,73 neliömetriä (ml/min/1,73 m^2) (perustuu krooniseen munuaissairauteen- Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 eGFR-yhtälö) seulonnassa Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden käyttö, mukaan lukien vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) 7 päivän tai 5 puolen vuoden sisällä elämää (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimukseen osallistumisen ajan QTc > 450 millisekuntia (msek)

Osa B:

Aktiivisten, kliinisesti merkittävien kardiovaskulaaristen, hengitysteiden, maksan, maha-suolikanavan, endokriinisten, hematologisten tai neurologisten häiriöiden esiintyminen ADPKD:tä lukuun ottamatta, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimuslääkettä käytettäessä; tai tietojen tulkinnan häiritseminen Kliinisesti merkitsevä epänormaali verenpaine (BP), eli jos osallistuja ei saa verenpainetta alentavaa hoitoa: systolinen verenpaine >= 160 elohopeamillimetriä (mmHg) ja/tai diastolinen verenpaine >= 90 mmHg; tai jos osallistujalla on vakaa verenpainelääkkeiden hoito-ohjelma: hoidonaikainen systolinen verenpaine >= 160 elohopeamillimetriä (mmHg) ja/tai diastolinen verenpaine >=90 mmHg Lymfooma, leukemia tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana lukuun ottamatta ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpiä, jotka on leikattu ilman merkkejä uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä 3 vuoden ajan Rintasyöpä viimeisen 10 vuoden aikana Reseptilääkkeiden ja reseptivapaiden lääkkeiden käyttö, mukaan lukien A-, B- ja C-vitamiinit, E, K, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja/tai neuvotellen lääketieteellinen monitori. Parasetamoli, annoksina <= 4 grammaa per 24 tuntia (g/24h) on sallittua käytettäväksi milloin tahansa tutkimuksen aikana. Vasta-aihe tai haluttomuus MRI-skannaukseen (esim. magneettikuvauksen kanssa yhteensopimaton metalli-implantti) Synnynnäinen poissaolo yhden munuaisen munuaiskystatoimenpiteet, kuten kysta-aspiraatio tai kystafenestraatio 12 viikon sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana, tai sellaiset toimenpiteet, jotka on suunniteltu tai odotettavissa seurantajakson aikana Akuutti munuaiskystaverenvuoto tai -infektio 12 viikon sisällä ennen seulontaa. nykyinen, krooninen tai uusiutuva munuais- tai maksakystainfektio Arvioitu proteinuria > 1 g/24 h seulonnassa ja/tai ennen annosta (päivä -7 - päivä -1) Epänormaali virtsan analyysi, joka viittaa kliinisesti merkittävään munuaiskerässairauteen tai virtsatieinfektioon Tunnetun infektion esiintyminen munuais- tai maksakivi tai sen oireet seulonnassa Tolvaptaanihoito 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa

Osa A ja osa B:

Tähän tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden menetykseen 56 päivän sisällä. Nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen kliiniseen tutkimukselliseen tutkimukseen, jossa tutkimuslääkettä annettiin seuraavien ajanjaksojen aikana ennen ensimmäistä annostelupäivää nykyisen tutkimuksen: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto sen mukaan kumpi on pidempi Altistuminen yli 4 tutkimuslääkkeelle 12 kuukauden aikana ennen annostelua Merkittävä allergia humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille Kliinisesti merkittävä useat tai vaikeat lääkeaineallergiat tai vakavat hoidon jälkeiset yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, erythema multiforme major, lineaarinen immunoglobuliini A (IgA) -dermatoosi, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja eksfoliatiivinen ihotulehdus) Raskaana oleva tai imettävä nainen Nykyinen tai aiempi diagnoosi diabetes melliitti (DM) (tyyppi 1 tai tyyppi 2) Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) >= 48 millimoolia moolia kohden (mmol/mol) (>=6,5 %) seulonnassa Luunmurtuma 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tunnetun taudin esiintyminen ratkaisematon tai epätäydellisesti parantunut murtuma Positiivinen prekliininen lääke/alkoholiseulonta, mukaan lukien tetrahydrokannabinoli Positiivisen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti Todisteet vakavasta akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektiosta paikallisten diagnostisten menetelmien mukaan Näyttö kliinisesti merkittävän hematologisen häiriön seulonnassa (vaikuttavat hemoglobiiniin, punasoluihin [RBC], valkosoluihin [WBC] tai verihiutaleisiin) tai epänormaaleja veren hyytymisparametreja. Huumeiden säännöllinen käyttö, mukaan lukien tetrahydrokannabinolia sisältävät aineet Osallistujat, jotka eivät pysty pidättäytymään tupakoinnista , höyrystäminen tai muiden tupakkatuotteiden käyttö opintovierailujen tai yöpymisten aikana Huono perifeerinen laskimopääsy silmämääräisen tarkastuksen perusteella (vain suonensisäisen [IV] antamisen kohortti(t)) Keskimääräinen viikoittainen saanti yli (>) 14 Yhdistyneen kuningaskunnan alkoholiyksikköä. Yksi Iso-Britannian yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puoli pinttiä (~ 240 ml) olutta, 1 lasi (125 millilitraa [ml]) viiniä tai 1 (25 ml) mitta väkeviä alkoholijuomia. Herkkyys jollekin tutkimuksen interventioista , tai niiden komponentit tai lääke tai muu allergia, joka tutkijan [tai lääkärin valvojan] mielestä on vasta-aiheista tutkimukseen osallistumiselle Sellaisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen tuotteiden käyttö, joita hallitseva terveysviranomainen ei ole hyväksynyt tietyllä alueella maa tai alue (esimerkiksi kasviperäiset lääkkeet, terveydenhuollon lisäravinteet, perinteinen lääketiede, homeopaattiset lääkkeet jne.) Alaniinitransaminaasi (ALT) > 1,5 x normaalin yläraja (ULN) Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN; Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan sisällyttää kokonaisbilirubiiniin > 1,5 x ULN, kunhan suora bilirubiini on <= 1,5 x ULN Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä) Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) esiintyminen seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäiseen tutkimustoimenpiteen annokseen Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta Positiivinen C-hepatiitti Ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta QTc > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms osallistujille, joilla on nippuhaaralohko