Studio di fase 1, FTIH, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, il campione di sangue di una dose singola crescente di GSK4771261 in partecipanti sani e partecipanti con malattia renale policistica autosomica dominante

Criteri di inclusione:

-Per la Parte A e la Parte B: peso corporeo maggiore o uguale a (>=) 45 chilogrammi (kg) e indice metabolico basale (BMI) compreso tra 19,5 e 32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2), compreso In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo

Per la parte A:

Partecipanti che sono palesemente sani come determinato dalla valutazione medica dello sperimentatore o di un designato medico qualificato sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei test di laboratorio e del monitoraggio cardiaco Le donne devono essere in età non fertile

Per la parte B:

Diagnosi confermata di malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) mediante linee guida applicabili e/o valutazioni di screening genetico e per immagini. I partecipanti con diagnosi di ADPKD possono avere complicazioni o comorbilità direttamente correlate all'ADPKD, ma per il resto devono essere sani come stabilito dallo sperimentatore o dal designato qualificato dal punto di vista medico sulla base di una valutazione medica comprendente anamnesi, esame fisico, test di laboratorio test clinici secondo SoA Conferma di mutazioni genetiche causali di ADPKD note nei loci della malattia del rene policistico (PKD) 1 e/o PKD2 sulla base di test genetici allo screening con imaging Mayo gruppi di classificazione 1A, 1B, 1C, 1D o 1E valutati utilizzando le informazioni raccolte durante lo screening Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a (>=) 60 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m ^2) (basato sull'equazione eGFR della malattia renale cronica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) e il medico curante abituale del partecipante non prevede un declino prolungato superiore al (>) 10% (%) nei successivi 12 mesi Intollerante al trattamento con tolvaptan, riluttante a iniziare il trattamento con tolvaptan o non idonea al trattamento con tolvaptan per l'ADPKD. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non allatta al seno e accetta di utilizzare metodi contraccettivi come discusso con il medico dello studio.

La donna in età fertile (WOCBP) e la donna in età non fertile (WONCBP) devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo prima che venga eseguita la risonanza magnetica (MRI) nel periodo di screening della Parte B. Le donne WOCBP e WONCBP devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio

Criteri di esclusione:

-Per la Parte A: Anamnesi o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione del farmaco in studio; o che interferiscono con l'interpretazione dei dati Anamnesi di tumore maligno di qualsiasi tipo Anamnesi di malattia renale o anomalie renali o eGFR inferiore a (<) 90 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m^2) (basato sull'equazione eGFR della malattia renale cronica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) allo screening Uso di farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione, comprese vitamine, integratori erboristici e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni o 5 ore e mezza vite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata della partecipazione allo studio QTc >450 millisecondi (msec)

Parte B:

Presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici attivi e clinicamente significativi, ad eccezione dell'ADPKD, in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione del farmaco in studio; o interferenza con l'interpretazione dei dati Pressione arteriosa (PA) anomala clinicamente significativa, ovvero se il partecipante non sta assumendo terapia antipertensiva: pressione arteriosa sistolica >= 160 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione diastolica >= 90 mmHg; o Se il partecipante segue un regime stabile di farmaci antipertensivi: pressione sistolica in trattamento >= 160 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione diastolica >= 90 mmHg Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione dei carcinomi epiteliali basocellulari o squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di recidiva o malattia metastatica per 3 anni Cancro al seno negli ultimi 10 anni Uso di farmaci soggetti a prescrizione e non soggetti a prescrizione, comprese vitamine A, B, C, E, K, integratori erboristici e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata della partecipazione allo studio, e/o in consultazione con il monitor medico. È consentito l'uso di paracetamolo a dosi <= 4 grammi per 24 ore (g/24 ore) in qualsiasi momento durante lo studio Controindicazione o riluttanza a sottoporsi a scansione MRI (ad es. presenza di impianto metallico non compatibile con MRI) Assenza congenita di un rene Interventi su cisti renali come aspirazione di cisti o fenestrazione di cisti entro 12 settimane prima dello screening e durante il periodo di screening, o interventi pianificati o anticipati entro il periodo di follow-up Emorragia o infezione acuta di cisti renale entro 12 settimane prima dello screening Evidenza di infezione cistica renale o epatica in corso, cronica o ricorrente Proteinuria stimata >1 g/24 ore allo screening e/o pre-dose (dal giorno -7 al giorno -1) Analisi delle urine anomala indicativa di malattia glomerulare clinicamente significativa o infezione del tratto urinario Presenza di cisti renali o epatiche in corso calcoli renali o epatici, o relativi sintomi, allo screening Trattamento con tolvaptan nei 6 mesi precedenti lo screening

Parte A e Parte B:

La partecipazione a questo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni Arruolamento attuale o partecipazione passata a uno studio clinico sperimentale in cui un medicinale sperimentale è stato somministrato nei seguenti periodi di tempo prima del primo giorno di somministrazione dello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico del prodotto in sperimentazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti la somministrazione Allergia significativa agli anticorpi monoclonali umanizzati Clinicamente significativa allergie multiple o gravi a farmaci o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobulina A (IgA), necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa) Donne in gravidanza o in allattamento Diagnosi attuale o precedente di diabete mellito (DM) (Tipo 1 o Tipo 2) Emoglobina glicosilata (HbA1c) >= 48 millimoli per mole (mmol/mol) (>=6,5%) allo screening Frattura ossea entro 6 mesi prima dello screening o presenza di un frattura non risolta o non completamente risolta Test positivo per farmaci/alcol nello studio preclinico, incluso il tetraidrocannabinolo Test positivo per gli anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) Evidenza di infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), come determinato dalle procedure diagnostiche locali Evidenza allo screening di disturbi ematologici clinicamente significativi (che colpiscono l'emoglobina, i globuli rossi [RBC], i globuli bianchi [WBC] o le piastrine) o parametri anomali della coagulazione del sangue Uso regolare di droghe ricreative, comprese sostanze contenenti tetraidrocannabinolo Partecipanti che non riescono ad astenersi dal fumare , svapare o utilizzare altri prodotti del tabacco durante le visite di studio o i pernottamenti Scarso accesso venoso periferico mediante ispezione visiva (solo coorte(i) di somministrazione endovenosa [IV]) Assunzione media settimanale superiore a (>) 14 unità di alcol nel Regno Unito. Una unità del Regno Unito equivale a 8 grammi di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml [ml]) di vino o 1 (25 ml) di liquore Sensibilità a uno qualsiasi degli interventi dello studio , o componenti dello stesso, o farmaci o altre allergie che, a giudizio dello sperimentatore [o del monitor medico], controindicano la partecipazione allo studio Uso di prodotti destinati al trattamento di condizioni mediche che non sono approvati dall'autorità sanitaria governante in un dato paese o regione (ad esempio fitoterapia, integratori sanitari, medicina tradizionale, rimedi omeopatici, ecc.) Alanina transaminasi (ALT) >1,5x limite superiore della norma (ULN) Bilirubina totale >1,5xULN; I partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale> 1,5xULN purché la bilirubina diretta sia <= 1,5xULN Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici) Presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) allo screening o nei 3 mesi precedenti alla prima dose dell'intervento dello studio Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio QTc > 450 millisecondi (msec) o QTc > 480 msec per partecipanti con blocco di branca