Fase 1, FTIH, estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e amostra de sangue de dose única ascendente de GSK4771261 em participantes saudáveis ​​e participantes com doença renal policística autossômica dominante

Critérios de inclusão:

-Para Parte A e Parte B: Peso corporal maior ou igual a (>=) 45 quilogramas (kg) e índice metabólico basal (IMC) dentro da faixa de 19,5 a 32 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2), inclusive Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e no protocolo

Para a Parte A:

Participantes que são manifestamente saudáveis, conforme determinado pela avaliação médica do investigador ou de uma pessoa medicamente qualificada com base no histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco As mulheres não devem ter potencial para engravidar

Para a Parte B:

Diagnóstico confirmado de doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) pelas diretrizes aplicáveis ​​e/ou avaliações de triagem genética e de imagem Os participantes diagnosticados com DRPAD podem ter complicações ou comorbidades diretamente relacionadas à DRPAD, mas devem ser saudáveis, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada clinicamente qualificada com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais, testes clínicos de acordo com SoA Confirmação de mutações genéticas causais conhecidas de ADPKD nos loci de doença renal policística (PKD)1 e/ou PKD2 com base em testes genéticos na triagem de imagens Mayo grupos de classificação 1A, 1B, 1C, 1D ou 1E conforme avaliado usando as informações coletadas na triagem Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) maior ou igual a (>=) 60 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73 m ^2) (com base na equação eGFR de doença renal crônica - Colaboração em Epidemiologia [CKD-EPI 2021]) e não é previsto pelo médico assistente regular do participante que tenha um declínio sustentado superior a (>) 10 por cento (%) durante os 12 meses seguintes Intolerante ao tratamento com tolvaptano, não deseja iniciar o tratamento com tolvaptano ou inelegível para tratamento com tolvaptano para ADPKD Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e concordar em usar métodos anticoncepcionais conforme discutido com o médico do estudo.

Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) e Mulher sem potencial para engravidar (WONCBP) deve ter um teste de gravidez negativo altamente sensível antes da ressonância magnética (MRI) ser realizada no período de triagem da Parte B A WOCBP e WONCBP devem ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro conforme exigido pelas regulamentações locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo

Critérios de exclusão:

-Para a Parte A: História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de medicamentos; constituindo um risco ao tomar o medicamento do estudo; ou interferir na interpretação dos dados História de malignidade de qualquer tipo História de doença renal ou anomalias renais ou TFGe inferior a (<) 90 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73m^2) (com base na equação da eGFR da doença renal crônica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) na triagem Uso de medicamentos prescritos ou não, incluindo vitaminas, suplementos fitoterápicos e dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias ou 5 meses vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante a participação no estudo QTc >450 milissegundos (mseg)

Parte B:

Presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos ativos e clinicamente significativos, com exceção da DRPAD, capazes de alterar significativamente a absorção, o metabolismo ou a eliminação de medicamentos; constituindo um risco ao tomar o medicamento do estudo; ou interferir na interpretação dos dados Pressão arterial (PA) anormal clinicamente significativa, ou seja, se o participante não estiver em uso de terapia anti-hipertensiva: PA sistólica >= 160 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou PA diastólica >= 90mmHg; ou Se o participante estiver estabelecido em um regime estável de medicamento(s) anti-hipertensivo(s): PA sistólica em tratamento >= 160 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou PA diastólica >=90mmHg Linfoma, leucemia ou qualquer doença maligna nos últimos 5 anos exceto para carcinomas basocelulares ou epiteliais escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de recorrência ou doença metastática por 3 anos Câncer de mama nos últimos 10 anos Uso de medicamentos prescritos e não prescritos, incluindo vitaminas A, B, C, E, K, suplementos fitoterápicos e dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante a participação no estudo, e/ou em consulta com o monitor médico. Paracetamol, em doses <= 4 gramas por 24 horas (g/24h), é permitido para uso em qualquer momento durante o estudo Contra-indicação ou falta de vontade de se submeter a exames de ressonância magnética (por exemplo, presença de implante metálico incompatível com ressonância magnética) Ausência congênita de um rim Intervenções em cistos renais, como aspiração ou fenestração de cisto, nas 12 semanas anteriores à triagem e durante o período de triagem, ou tais intervenções planejadas ou previstas dentro do período de acompanhamento Hemorragia ou infecção aguda de cisto renal nas 12 semanas anteriores à triagem Evidência de infecção atual, crônica ou recorrente de cisto renal ou hepático Proteinúria estimada >1g/24 horas na triagem e/ou pré-dose (dia -7 ao dia -1) Urinálise anormal sugestiva de doença glomerular clinicamente significativa ou infecção do trato urinário Presença de doença conhecida cálculos renais ou hepáticos, ou sintomas dos mesmos, no rastreio Tratamento com tolvaptano nos 6 meses anteriores ao rastreio

Parte A e Parte B:

A participação neste estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias Inscrição atual ou participação anterior em um ensaio clínico experimental no qual um medicamento experimental foi administrado nos seguintes períodos de tempo antes do primeiro dia de dosagem do presente estudo: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto sob investigação, o que for maior Exposição a mais de 4 medicamentos sob investigação nos 12 meses anteriores à dosagem Alergia significativa a anticorpos monoclonais humanizados Clinicamente significativa alergias medicamentosas múltiplas ou graves ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não se limitando a, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A (IgA), necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa) Mulher grávida ou lactante Diagnóstico atual ou anterior de diabetes mellites (DM) (Tipo 1 ou Tipo 2) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) na triagem Fratura óssea nos 6 meses anteriores à triagem, ou presença de uma doença conhecida fratura não resolvida ou incompletamente resolvida Estudo pré-clínico positivo triagem de drogas/álcool, incluindo tetrahidrocanabinol Teste positivo de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) Evidência de infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2), conforme determinado por procedimentos de diagnóstico locais Evidência na triagem de distúrbio hematológico clinicamente significativo (afetando hemoglobina, glóbulos vermelhos [RBC], glóbulos brancos [WBC] ou plaquetas) ou parâmetros de coagulação sanguínea anormais Uso regular de drogas recreativas, incluindo substâncias contendo tetrahidrocanabinol Participantes que não conseguem parar de fumar , vaporizar ou usar outros produtos de tabaco durante visitas de estudo ou pernoites Acesso venoso periférico deficiente por inspeção visual (somente coorte(s) de administração intravenosa [IV]) Ingestão média semanal superior a (>) 14 unidades de álcool no Reino Unido. Uma unidade do Reino Unido equivale a 8 gramas de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mililitros [mL]) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo , ou seus componentes, ou medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador [ou monitor médico], contraindiquem a participação no estudo Uso de quaisquer produtos destinados a tratar condições médicas que não sejam aprovados pela autoridade de saúde governante em um determinado país ou região (por exemplo, fitoterapia, suplementos de saúde, medicina tradicional, remédios homeopáticos, etc.) Alanina transaminase (ALT) >1,5x Limite Superior do Normal (LSN) Bilirrubina total >1,5xULN; Participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos com bilirrubina total >1,5xULN, desde que a bilirrubina direta seja <=1,5xULN História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) na triagem ou nos 3 meses anteriores até a primeira dose da intervenção do estudo Resultado positivo do teste de anticorpos contra hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo QTc > 450 milissegundos (ms) ou QTc > 480 ms para participantes com bloqueio de ramo