Fase 1, FTIH, estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la muestra de sangre de una dosis única ascendente de GSK4771261 en participantes sanos y participantes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante

Criterios de inclusión:

-Para la Parte A y la Parte B: Peso corporal mayor o igual a (>=) 45 kilogramos (kg) e índice metabólico basal (IMC) dentro del rango de 19,5 a 32 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2), inclusive Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.

Para la Parte A:

Participantes que estén manifiestamente sanos según lo determine la evaluación médica realizada por el investigador o una persona designada médicamente calificada según el historial médico, el examen físico, las pruebas de laboratorio y el monitoreo cardíaco. Las mujeres deben estar en edad fértil.

Para la Parte B:

Diagnóstico confirmado de enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD) mediante pautas aplicables y/o evaluaciones de detección genéticas y por imágenes. Los participantes diagnosticados con PQRAD pueden tener complicaciones o comorbilidades directamente relacionadas con la PQRAD, pero por lo demás deben estar sanos según lo determine el investigador o la persona designada médicamente calificada. basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio pruebas clínicas según SoA Confirmación de mutaciones genéticas causales conocidas de ADPKD en los loci de enfermedad poliquística del riñón (PKD) 1 y/o PKD2 según pruebas genéticas en el cribado Imágenes de Mayo grupos de clasificación 1A, 1B, 1C, 1D o 1E según lo evaluado utilizando la información recopilada en el cribado Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) mayor o igual a (>=) 60 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (ml/min/1,73 m2) ^2) (basado en la ecuación eGFR de la Enfermedad renal crónica-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) y el médico tratante habitual del participante no prevé que tenga una disminución sostenida superior al (>)10 por ciento (%) durante los siguientes 12 meses Intolerante al tratamiento con tolvaptán, no dispuesta a iniciar el tratamiento con tolvaptán o no elegible para el tratamiento con tolvaptán para la PQRAD. Una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y acepta utilizar métodos anticonceptivos como se discutió con el médico del estudio.

La mujer en edad fértil (WOCBP) y la mujer en edad fértil (WONCBP) deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa antes de la exploración por resonancia magnética (MRI) que se realiza en el período de selección de la Parte B. A WOCBP y WONCBP deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero según lo exigen las regulaciones locales) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio

Criterios de exclusión:

-Para la Parte A: Historia o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de medicamentos; constituir un riesgo al tomar el fármaco del estudio; o interferir con la interpretación de los datos Historial de malignidad de cualquier tipo Historial de enfermedad renal o anomalías renales o TFGe inferior a (<) 90 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (mL/min/1,73m^2) (basado en la ecuación de eGFR de la enfermedad renal crónica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) en la detección Uso de medicamentos recetados o sin receta, incluidas vitaminas, suplementos dietéticos y a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días o 5 medio día vidas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración de la participación en el estudio QTc >450 milisegundos (ms)

Parte B:

Presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos activos, clínicamente significativos, con excepción de la PQRAD, capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar el fármaco del estudio; o interferir con la interpretación de los datos Presión arterial (PA) anormal clínicamente significativa, es decir, si el participante no está tomando terapia antihipertensiva: PA sistólica >= 160 milímetros de mercurio (mmHg) y/o PA diastólica >= 90 mmHg; o Si el participante está establecido en un régimen estable de medicamentos antihipertensivos: PA sistólica en tratamiento >= 160 milímetros de mercurio (mmHg) y/o PA diastólica >=90 mmHg Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años excepto carcinomas de células basales o epiteliales escamosos de la piel que han sido resecados sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante 3 años Cáncer de mama en los últimos 10 años Uso de medicamentos con y sin receta, incluidas las vitaminas A, B, C, E, K, suplementos dietéticos y a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y/o en consulta con el monitor médico. Se permite el uso de paracetamol, en dosis de <= 4 gramos por 24 horas (g/24 h) en cualquier momento durante el estudio. Contraindicación o falta de voluntad para someterse a una exploración por resonancia magnética (p. ej., presencia de un implante metálico incompatible con la resonancia magnética) Ausencia congénita de un riñón Intervenciones en quistes renales, como aspiración de quistes o fenestración de quistes, dentro de las 12 semanas previas al cribado y durante el período de cribado, o intervenciones planificadas o previstas dentro del período de seguimiento. Hemorragia o infección aguda de quistes renales en las 12 semanas previas al cribado. Evidencia de infección actual, crónica o recurrente de quistes renales o hepáticos Proteinuria estimada >1 g/24 h en el momento del cribado y/o antes de la dosis (día -7 a día -1) Análisis de orina anormal que sugiere enfermedad glomerular o infección del tracto urinario clínicamente significativa Presencia de Cálculos renales o hepáticos, o síntomas de los mismos, en el momento del cribado. Tratamiento con tolvaptán en los 6 meses anteriores al cribado.

Parte A y Parte B:

La participación en este estudio daría lugar a una pérdida de sangre o productos sanguíneos superior a 500 ml en un plazo de 56 días. Inscripción actual o participación anterior en un ensayo clínico de investigación en el que se administró un medicamento en investigación dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del primer día de dosificación. del estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación, lo que sea más largo Exposición a más de 4 medicamentos en investigación dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación Alergia significativa a los anticuerpos monoclonales humanizados Clínicamente significativa alergias a medicamentos múltiples o graves, o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento (incluidos, entre otros, eritema multiforme mayor, dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA), necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa) Mujeres embarazadas o lactantes Diagnóstico actual o previo de diabetes mellites (DM) (tipo 1 o tipo 2) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) en el momento del cribado Fractura ósea en los 6 meses previos al cribado, o presencia de una enfermedad conocida fractura no resuelta o resuelta de forma incompleta Prueba de detección de drogas/alcohol del estudio preclínico positiva, incluido tetrahidrocannabinol Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva Evidencia de infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, según lo determinado por los procedimientos de diagnóstico locales Evidencia en la detección de un trastorno hematológico clínicamente significativo (que afecta la hemoglobina, los glóbulos rojos [RBC], los glóbulos blancos [WBC] o las plaquetas) o parámetros anormales de coagulación sanguínea Uso regular de drogas recreativas, incluidas sustancias que contienen tetrahidrocannabinol Participantes que no pueden abstenerse de fumar , vapear o usar otros productos de tabaco durante las visitas del estudio o las pernoctaciones Acceso venoso periférico deficiente mediante inspección visual (solo cohortes de administración intravenosa [IV]) Ingesta semanal promedio de más de (>) 14 unidades de alcohol en el Reino Unido. Una unidad del Reino Unido equivale a 8 gramos de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 mililitros [mL]) de vino o 1 medida (25 ml) de licor Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio , o componentes del mismo, o alergia a un fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador [o monitor médico], contraindique la participación en el estudio. Uso de cualquier producto destinado a tratar afecciones médicas que no estén aprobados por la autoridad sanitaria vigente en un país determinado. país o región (por ejemplo, medicina herbaria, suplementos para la salud, medicina tradicional, remedios homeopáticos, etc.) Alanina transaminasa (ALT) >1,5x Límite superior normal (LSN) Bilirrubina total >1,5xLSN; Los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total >1,5 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea <=1,5 x LSN Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) en el momento de la selección o en los 3 meses anteriores hasta la primera dosis de la intervención del estudio Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio Resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio QTc > 450 milisegundos (ms) o QTc > 480 ms para participantes con bloqueo de rama