Phase 1, FTIH, Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Blutprobe einer einzelnen aufsteigenden Dosis von GSK4771261 bei gesunden Teilnehmern und Teilnehmern mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

-Für Teil A und Teil B: Körpergewicht größer oder gleich (>=) 45 Kilogramm (kg) und Grundumsatzindex (BMI) im Bereich von 19,5 bis einschließlich 32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2). Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt

Für Teil A:

Teilnehmer, die laut ärztlicher Beurteilung durch den Prüfer oder einen medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage der Anamnese, körperlichen Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung offensichtlich gesund sind. Frauen müssen nicht gebärfähig sein

Für Teil B:

Bestätigte Diagnose einer autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) durch entweder geltende Richtlinien und/oder genetische und bildgebende Untersuchungen. Bei Teilnehmern, bei denen ADPKD diagnostiziert wurde, können Komplikationen oder Komorbiditäten auftreten, die in direktem Zusammenhang mit ADPKD stehen, sollten aber ansonsten gesund sein, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten festgestellt basierend auf einer medizinischen Beurteilung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests, klinischen Tests gemäß SoA, Bestätigung bekannter ADPKD-verursachender genetischer Mutationen an den Orten der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD)1 und/oder PKD2 auf der Grundlage von Gentests beim Screening mit Mayo-Bildgebung Klassifizierungsgruppen 1A, 1B, 1C, 1D oder 1E, bewertet anhand der beim Screening gesammelten Informationen. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich (>=) 60 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73 m²). ^2) (basierend auf der eGFR-Gleichung „Chronische Nierenerkrankung – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]“) und es wird vom regelmäßig behandelnden Arzt des Teilnehmers nicht erwartet, dass es in den folgenden 12 Monaten zu einem nachhaltigen Rückgang um mehr als (>) 10 Prozent (%) kommt Unverträglichkeit gegenüber einer Tolvaptan-Behandlung, nicht bereit, eine Tolvaptan-Behandlung zu beginnen oder nicht für eine Tolvaptan-Behandlung wegen ADPKD geeignet. Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und sich bereit erklärt, Verhütungsmethoden anzuwenden, wie mit dem Studienarzt besprochen.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) müssen vor der Durchführung der Magnetresonanztomographie (MRT) im Screening-Zeitraum von Teil B einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest haben. Ein WOCBP und WONCBP müssen einen haben Negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum gemäß den örtlichen Vorschriften) innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention

Ausschlusskriterien:

-Für Teil A: Anamnese oder Vorliegen von Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern können; ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen; oder die Interpretation der Daten beeinträchtigen Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen jeglicher Art Vorgeschichte von Nierenerkrankungen oder Nierenanomalien oder eGFR weniger als (<) 90 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73 m^2) (basierend auf der eGFR-Gleichung der chronischen Nierenerkrankung – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) beim Screening Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbzeiten Leben (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studienteilnahme QTc >450 Millisekunden (ms)

Teil B:

Vorliegen aktiver, klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer, respiratorischer, hepatischer, gastrointestinaler, endokriner, hämatologischer oder neurologischer Störungen, mit Ausnahme von ADPKD, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern können; ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen; oder die Interpretation der Daten beeinträchtigen. Klinisch signifikanter abnormaler Blutdruck (BP), das heißt, wenn der Teilnehmer keine blutdrucksenkende Therapie einnimmt: systolischer Blutdruck >= 160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg; oder wenn der Teilnehmer eine stabile Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln einnimmt: systolischer Blutdruck während der Behandlung >= 160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg Lymphom, Leukämie oder eine bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die 3 Jahre lang ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer metastatischen Erkrankung reseziert wurden. Brustkrebs innerhalb der letzten 10 Jahre. Einnahme von verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich der Vitamine A, B, C, E, K, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studienteilnahme und/oder in Absprache mit dem medizinischer Monitor. Paracetamol in Dosen von <= 4 Gramm pro 24 Stunden (g/24h) darf jederzeit während der Studie verwendet werden. Kontraindikation für oder Unwilligkeit, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen (z. B. Vorhandensein eines MRT-inkompatiblen Metallimplantats). Angeborenes Fehlen einer Niere Nierenzysteneingriffe wie Zystenaspiration oder Zystenfensterung innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening und während des Screeningzeitraums oder solche Eingriffe, die innerhalb des Nachbeobachtungszeitraums geplant oder erwartet werden Akute Nierenzystenblutung oder -infektion innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening Nachweis einer aktuellen, chronischen oder wiederkehrenden Nieren- oder Leberzysteninfektion. Geschätzte Proteinurie > 1 g/24 Std. beim Screening und/oder vor der Einnahme (Tag -7 bis Tag -1). Abnormale Urinanalyse, die auf eine klinisch signifikante glomeruläre Erkrankung oder Harnwegsinfektion hindeutet. Vorliegen einer bekannten Nieren- oder Lebersteine ​​oder deren Symptome beim Screening. Behandlung mit Tolvaptan innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

Teil A und Teil B:

Die Teilnahme an dieser Studie würde zu einem Verlust von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten innerhalb von 56 Tagen führen. Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer klinischen Prüfstudie, in der ein Prüfpräparat innerhalb der folgenden Zeiträume vor dem ersten Dosierungstag verabreicht wurde der aktuellen Studie: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor der Dosierung. Signifikante Allergie gegen humanisierte monoklonale Antikörper. Klinisch signifikant multiple oder schwere Arzneimittelallergien oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-(IgA)-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis). Schwangere oder stillende Frau. Aktuelle oder frühere Diagnose von Diabetes mellitus (DM) (Typ 1 oder Typ 2) Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >= 48 Millimol pro Mol (mmol/mol) (>=6,5 %) beim Screening Knochenbruch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Vorliegen eines bekannten unaufgelöste oder unvollständig aufgelöste Fraktur. Positives vorklinisches Drogen-/Alkohol-Screening, einschließlich Tetrahydrocannabinol. Positiver HIV-Antikörpertest (Human Immunodeficiency Virus). beim Screening auf klinisch signifikante hämatologische Störungen (die Hämoglobin, rote Blutkörperchen (RBC), weiße Blutkörperchen (WBC) oder Blutplättchen betreffen) oder abnormale Blutgerinnungsparameter. Regelmäßiger Konsum von Freizeitdrogen, einschließlich Substanzen, die Tetrahydrocannabinol enthalten. Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, mit dem Rauchen aufzuhören , Dampfen oder Konsum anderer Tabakprodukte während Studienbesuchen oder Übernachtungen. Schlechter periphervenöser Zugang gemäß Sichtprüfung (nur Kohorte(n) mit intravenöser [IV]-Verabreichung). Durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als (>) 14 britischen Einheiten Alkohol. Eine britische Einheit entspricht 8 Gramm Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 Milliliter [ml]) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen. Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Bestandteile davon oder Arzneimittel- oder andere Allergien, die nach Ansicht des Prüfers [oder des medizinischen Monitors] eine Teilnahme an der Studie kontraindizieren. Verwendung von Produkten zur Behandlung von Erkrankungen, die nicht von der zuständigen Gesundheitsbehörde in einem bestimmten Fall zugelassen sind Land oder Region (z. B. Kräutermedizin, Nahrungsergänzungsmittel, traditionelle Medizin, homöopathische Mittel usw.) Alanintransaminase (ALT) >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Gesamtbilirubin >1,5xULN; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin von >1,5xULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin <=1,5xULN beträgt Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine). Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten davor zur ersten Dosis der Studienintervention Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention Positives Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention QTc > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock