Faza 1, FTIH, badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, próbkę krwi pojedynczej rosnącej dawki GSK4771261 u zdrowych uczestników i uczestników z autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek

Kryteria włączenia:

-Dla Części A i Części B: Masa ciała większa lub równa (>=) 45 kilogramów (kg) i podstawowy wskaźnik metaboliczny (BMI) w zakresie od 19,5 do 32 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) włącznie Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę, co obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i protokole

Dla części A:

Uczestnicy, którzy są całkowicie zdrowi, jak stwierdzono na podstawie oceny lekarskiej przeprowadzonej przez badacza lub wykwalifikowaną osobę wyznaczoną na podstawie wywiadu lekarskiego, badania przedmiotowego, badań laboratoryjnych i monitorowania pracy serca. Kobiety nie mogą być w wieku rozrodczym

Dla części B:

Potwierdzona diagnoza autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD) na podstawie obowiązujących wytycznych i/lub ocen badań przesiewowych genetycznych i obrazowych. Uczestnicy, u których zdiagnozowano ADPKD, mogą mieć powikłania lub choroby współistniejące bezpośrednio związane z ADPKD, ale poza tym powinni być zdrowi, jak ustali badacz lub wykwalifikowana osoba na podstawie oceny lekarskiej obejmującej wywiad lekarski, badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne badania kliniczne według SoA Potwierdzenie znanych mutacji genetycznych powodujących ADPKD w przypadku wielotorbielowatości nerek (PKD)1 i/lub loci PKD2 na podstawie badań genetycznych podczas badań przesiewowych Obrazowanie Mayo grupy klasyfikacyjne 1A, 1B, 1C, 1D lub 1E ocenione na podstawie informacji zebranych podczas badań przesiewowych Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) większy lub równy (>=) 60 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min/1,73m2) ^2) (na podstawie równania eGFR dotyczącego przewlekłej choroby nerek – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) i lekarz prowadzący regularnie leczący uczestnika nie przewiduje trwałego spadku o więcej niż (>) 10 procent (%) w ciągu kolejnych 12 miesięcy Nietolerancja leczenia tolwaptanem, niechęć do rozpoczęcia leczenia tolwaptanem lub niekwalifikująca się do leczenia tolwaptanem z powodu ADPKD. Uczestniczka może wziąć udział w badaniu, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i wyraża zgodę na stosowanie metod kontroli urodzeń zgodnie z ustaleniami z lekarzem prowadzącym badanie.

Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) i kobieta w wieku nierodzicielskim (WONCBP) muszą mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy przed wykonaniem rezonansu magnetycznego (MRI) w okresie przesiewowym określonym w Części B. WOCBP i WONCBP muszą posiadać negatywny, bardzo czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej

Kryteria wykluczenia:

-Dla Części A: Historia lub obecność chorób układu krążenia, układu oddechowego, wątroby, nerek, przewodu pokarmowego, endokrynologii, hematologii lub neurologii, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stwarzające ryzyko podczas przyjmowania badanego leku; lub zakłócające interpretację danych Historia nowotworu dowolnego typu Historia choroby nerek lub nieprawidłowości nerek lub eGFR poniżej (<) 90 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min/1,73m^2) (na podstawie przewlekłej choroby nerek – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 równanie eGFR) podczas badania przesiewowego Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni lub 5 półroczy życia (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i przez czas trwania udziału w badaniu QTc > 450 milisekund (ms)

Część B:

Obecność aktywnych, klinicznie istotnych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, wątroby, żołądkowo-jelitowego, endokrynologicznego, hematologicznego lub neurologicznego, z wyjątkiem ADPKD, mogących znacząco zmienić wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stwarzające ryzyko podczas przyjmowania badanego leku; lub zakłócanie interpretacji danych Klinicznie istotne nieprawidłowe ciśnienie krwi (BP), to znaczy, jeśli uczestnik nie przyjmuje terapii hipotensyjnej: skurczowe ciśnienie krwi >= 160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >= 90mmHg; lub Jeśli uczestnik przyjmuje stały schemat leków przeciwnadciśnieniowych: skurczowe ciśnienie krwi w trakcie leczenia >= 160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >=90mmHg Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry, które zostały usunięte bez cech wznowy lub przerzutów w ciągu ostatnich 3 lat Rak piersi w ciągu ostatnich 10 lat Stosowanie leków na receptę i bez recepty, w tym witamin A, B, C, E, K, suplementy ziołowe i dietetyczne (w tym dziurawiec zwyczajny) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i przez okres udziału w badaniu i/lub w porozumieniu z monitor medyczny. Paracetamol w dawkach <= 4 gramów na 24 godziny (g/24h) jest dopuszczony do stosowania w dowolnym momencie badania. Przeciwwskazanie lub niechęć do poddania się badaniu MRI (np. obecność metalowego implantu niezgodnego z MRI) Wrodzona nieobecność jednej nerki Interwencje dotyczące torbieli nerki, takie jak aspiracja cysty lub fenestracja cysty w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym i w okresie badania przesiewowego, lub takie interwencje planowane lub przewidywane w okresie obserwacji Ostry krwotok lub infekcja z torbieli nerki w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym Dowody aktualnego, przewlekłego lub nawracającego zakażenia torbieli nerek lub wątroby Szacowany białkomocz >1 g/24 godziny podczas badania przesiewowego i/lub przed podaniem dawki (dzień -7 do dnia -1) Nieprawidłowe badanie moczu sugerujące klinicznie istotną chorobę kłębuszkową lub zakażenie dróg moczowych Obecność znanych kamica nerkowa lub wątrobowa lub jej objawy podczas badania przesiewowego Leczenie tolwaptanem w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym

Część A i Część B:

Udział w tym badaniu wiązałby się z utratą krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni Bieżący udział lub przeszły udział w badanym badaniu klinicznym, w którym badany produkt leczniczy został podany w następujących okresach przed pierwszym dniem dawkowania bieżącego badania: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność działania biologicznego badanego produktu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy Narażenie na więcej niż 4 badane produkty lecznicze w ciągu 12 miesięcy przed podaniem Znacząca alergia na humanizowane przeciwciała monoklonalne Znaczące klinicznie wielokrotne lub ciężkie alergie na leki lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy, dermatoza linijna immunoglobuliny A (IgA), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i złuszczające zapalenie skóry) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią Aktualna lub wcześniejsza diagnoza cukrzyca mellites (DM) (typ 1 lub typ 2) Hemoglobina glikowana (HbA1c) >= 48 milimoli na mol (mmol/mol) (>=6,5%) w badaniu przesiewowym Złamanie kości w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub obecność znanego nierozwiązane lub niecałkowicie wygojone złamanie Pozytywny wynik badania przedklinicznego na obecność leku/alkoholu, w tym tetrahydrokanabinolu Dodatni wynik testu na przeciwciała ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) Dowód zakażenia koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej, jak określono na podstawie lokalnych procedur diagnostycznych Dowód przy badaniach przesiewowych pod kątem klinicznie istotnych zaburzeń hematologicznych (wpływających na hemoglobinę, czerwone krwinki [RBC], białe krwinki [WBC] lub płytki krwi) lub nieprawidłowych parametrów krzepnięcia krwi Regularne używanie narkotyków rekreacyjnych, w tym substancji zawierających tetrahydrokannabinol Uczestnicy, którzy nie są w stanie powstrzymać się od palenia , wapowanie lub używanie innych wyrobów tytoniowych podczas wizyt badawczych lub noclegów. Słaby dostęp do żył obwodowych w ocenie wzrokowej (tylko kohorty(-y) podawane dożylnie [IV]). Średnie tygodniowe spożycie większe niż (>) 14 brytyjskich jednostek alkoholu. Jedna jednostka brytyjska odpowiada 8 gramom alkoholu: pół pinty (~240 ml) piwa, 1 kieliszkowi (125 mililitrów [ml]) wina lub 1 (25 ml) miarki alkoholu wysokoprocentowego. Wrażliwość na którąkolwiek z interwencji objętych badaniem lub jego składników, lub alergia na lek lub inną alergię, która w opinii badacza [lub monitora medycznego] stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu. Stosowanie jakichkolwiek produktów przeznaczonych do leczenia schorzeń, które nie zostały zatwierdzone przez właściwy organ ds. zdrowia w danym kraju. kraj lub region (na przykład ziołolecznictwo, suplementy zdrowotne, medycyna tradycyjna, leki homeopatyczne itp.) Transaminaza alaninowa (ALT) >1,5x górna granica normy (GGN) Bilirubina całkowita >1,5xGGN; Do badania można włączyć uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita przekracza 1,5 x GGN, o ile bilirubina bezpośrednia wynosi <= 1,5 x GGN. Obecna lub przewlekła choroba wątroby w wywiadzie lub znane nieprawidłowości dotyczące wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej) Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy poprzedzających do pierwszej dawki interwencji badawczej Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej Dodatni wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej QTc > 450 milisekund (ms) lub QTc > 480 ms w przypadku uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa