Fáze 1, FTIH, Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a krevního vzorku jedné vzestupné dávky GSK4771261 u zdravých účastníků a účastníků autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin

Kritéria zahrnutí:

-Pro část A a část B: Tělesná hmotnost vyšší nebo rovna (>=) 45 kilogramům (kg) a bazální metabolický index (BMI) v rozmezí 19,5 až 32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2), včetně Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu

Pro část A:

Účastníci, kteří jsou zjevně zdraví, jak je stanoveno lékařským hodnocením zkoušejícím nebo zdravotně kvalifikovaným zástupcem na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce Ženy musí být neplodné.

Pro část B:

Potvrzená diagnóza autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD) buď podle platných pokynů a/nebo genetických a zobrazovacích screeningových hodnocení Účastníci s diagnózou ADPKD mohou mít komplikace nebo komorbidity přímo související s ADPKD, ale měli by být jinak zdraví, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů klinického testování podle SoA Potvrzení známé kauzální genetické mutace(í) ADPKD v lokusu polycystické choroby ledvin (PKD)1 a/nebo PKD2 na základě genetického testování při screeningu Mayo imaging klasifikační skupiny 1A, 1B, 1C, 1D nebo 1E, jak byly posouzeny pomocí informací shromážděných při screeningu Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) větší nebo rovna (>=) 60 mililitrů za minutu na 1,73 m2 (ml/min/1,73 m ^2) (na základě rovnice eGFR Chronické onemocnění ledvin – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) a u pravidelného ošetřujícího lékaře účastníka nepředpokládá trvalý pokles o více než (>)10 procent (%) v průběhu následujících 12 měsíců Nesnášenlivost léčby tolvaptanem, neochotná zahájit léčbu tolvaptanem nebo nezpůsobilá k léčbě tolvaptanem pro ADPKD Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a souhlasí s používáním antikoncepčních metod, jak bylo projednáno s lékařem studie.

Žena ve fertilním věku (WOCBP) a žena ve fertilním věku (WONCBP) musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test před provedením vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) ve screeningovém období části B A WOCBP a WONCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle požadavků místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence

Kritéria vyloučení:

-Pro část A: Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při užívání studovaného léku; nebo zasahování do interpretace dat Historie malignity jakéhokoli typu Anamnéza onemocnění ledvin nebo abnormalit ledvin nebo eGFR nižší než (<) 90 mililitrů za minutu na 1,73 m2 (ml/min/1,73 m^2) (na základě chronického onemocnění ledvin - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 eGFR rovnice) při screeningu Použití léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, rostlinných a potravinových doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů nebo 5 polovičních- žije (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání účasti ve studii QTc > 450 milisekund (ms)

Část B:

Přítomnost aktivních, klinicky významných kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch, s výjimkou ADPKD, schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léčiv; představovat riziko při užívání studovaného léku; nebo narušení interpretace údajů Klinicky významný abnormální krevní tlak (TK), to znamená, pokud účastník neužívá antihypertenzní léčbu: systolický TK >= 160 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický TK >= 90 mmHg; nebo Pokud má účastník stabilní režim antihypertenziv: systolický TK >= 160 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický TK >=90 mmHg lymfom, leukémie nebo jakákoli malignita během posledních 5 let kromě bazaliomů nebo karcinomů dlaždicového epitelu kůže, které byly resekovány bez známek recidivy nebo metastatického onemocnění po dobu 3 let Rakovina prsu během posledních 10 let užívání léků na předpis i bez předpisu, včetně vitamínů A, B, C, E, K, bylinné a dietní doplňky (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání účasti ve studii a/nebo po konzultaci s lékařský monitor. Paracetamol v dávkách <= 4 gramy za 24 hodin (g/24h) je povolen k použití kdykoli během studie Kontraindikace nebo neochota podstoupit vyšetření MRI (např. přítomnost kovového implantátu nekompatibilního s MRI) Vrozená absence zásahů do cysty ledvin, jako je aspirace cysty nebo fenestrace cysty během 12 týdnů před screeningem a během období screeningu, nebo takové intervence plánované nebo předpokládané během období následného sledování Akutní krvácení nebo infekce cysty ledvin během 12 týdnů před screeningem Důkaz současné, chronické nebo recidivující cysty ledvin nebo jater Odhadovaná proteinurie > 1 g/24 hodin při screeningu a/nebo před podáním dávky (den -7 až den -1) Abnormální analýza moči svědčící pro klinicky významné onemocnění glomerulárních ledvin nebo infekci močových cest Přítomnost známé ledvinové nebo jaterní kameny nebo jejich příznaky při screeningu Léčba tolvaptanem během 6 měsíců před screeningem

Část A a část B:

Účast v této studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů Současná registrace nebo minulá účast ve zkušebním klinickém hodnocení, ve kterém byl hodnocený léčivý přípravek podáván v následujících časových obdobích před prvním dnem dávkování aktuální studie: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku, podle toho, která doba je delší Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před podáním dávky Významná alergie na humanizované monoklonální protilátky Klinicky významná vícečetné nebo závažné lékové alergie nebo závažné reakce z přecitlivělosti po léčbě (včetně, ale bez omezení na, erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A (IgA), toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy) Těhotné nebo kojící ženy Současná nebo předchozí diagnóza diabetes melites (DM) (Typ 1 nebo Typ 2) Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) >= 48 milimolů na mol (mmol/mol) (>=6,5 %) při screeningu Zlomenina kosti během 6 měsíců před screeningem nebo přítomnost známého nevyřešená nebo neúplně vyřešená zlomenina Pozitivní předklinická studie screening drog/alkoholu, včetně tetrahydrokanabinolu Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) Důkaz infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) těžkého akutního respiračního syndromu, jak bylo stanoveno místními diagnostickými postupy Důkaz při screeningu klinicky významné hematologické poruchy (ovlivňující hemoglobin, červené krvinky [RBC], bílé krvinky [WBC] nebo krevní destičky) nebo abnormální parametry srážení krve Pravidelné užívání rekreačních drog, včetně látek obsahujících tetrahydrokanabinol Účastníci, kteří nejsou schopni přestat kouřit , vapování nebo užívání jiných tabákových výrobků během studijních návštěv nebo přenocování Špatný periferní žilní přístup vizuální kontrolou (pouze kohorta(y) intravenózního [IV] podávání) Průměrný týdenní příjem větší než (>) 14 jednotek alkoholu ve Spojeném království. Jedna jednotka ve Spojeném království odpovídá 8 gramům alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 mililitrů [ml]) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin Citlivost na kterýkoli ze studijních zásahů , nebo jejich složek, nebo léková nebo jiná alergie, která podle názoru zkoušejícího [nebo lékaře] kontraindikuje účast ve studii. země nebo region (například bylinná medicína, zdravotní doplňky, tradiční medicína, homeopatické léky atd.) Alanin transamináza (ALT) >1,5x horní hranice normy (ULN) Celkový bilirubin >1,5xULN; Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti s celkovým bilirubinem >1,5xULN, pokud je přímý bilirubin <=1,5xULN Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo do 3 měsíců před do první dávky studijní intervence Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence Pozitivní výsledek testu na hepatitidu C ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence QTc > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro účastníky s blokem větvení svazku