CompaSS-NMD - Laskennalliset mallit uusille potilaille HNMD:n stratifiointistrategiat (CoMPaSS-NMD)

Perinnölliset neuromuskulaariset häiriöt (HNMD) ovat perinnöllisiä geneettisiä sairauksia, jotka aiheuttavat progressiivista lihasheikkoutta ja atrofiaa, jotka vaikuttavat merkittävästi liikkuvuuteen ja johtavat usein pitkäaikaiseen vammaisuuteen [1, 2]. Nämä olosuhteet heikentävät dramaattisesti sosiaalista osallistumista, johtavat itsenäisyyden menettämiseen ja voivat johtaa ennenaikaiseen kuolemaan [3]. Sen lisäksi, että HNMD:t vaikuttavat päivittäiseen toimintaan ja sosiaaliseen sitoutumiseen, ne vaativat laajaa hoitoa muilta, mikä aiheuttaa huomattavia henkilökohtaisia, sosiaalisia ja taloudellisia rasitteita potilaille, heidän perheilleen ja yhteiskunnalle. HNMD:t ovat alaryhmä laajemmassa tuki- ja liikuntaelinsairauksien kategoriassa, jotka ovat yleisin syy vammaisten vuosien määrään. Vaikka HNMD:t ovat yksilöllisesti harvinaisia, ne vaikuttavat yhdessä yli kahteen miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti [4].

HNMD:n diagnostiikkaan liittyy usein useita kalliita tutkimuksia, jotka voivat olla osittaisia ​​tai epäselviä, jolloin yksittäiset ennusteet ovat epävarmoja. Nykyiset geneettiset tutkimukset ovat tunnistaneet 16 HNMD-ryhmää, joissa on yli 600 aiheuttavaa geeniä [5]. HNMD:iden luokittelu perustuu nyt ensisijaisesti tekijöihin, kuten periytymistapaan, geneettiseen mutaatioon, heikkouden kliiniseen esitykseen, histologisiin piirteisiin, puhkeamisikään, etenemisnopeuteen ja ennusteeseen.

Molekyyli-DNA-analyysistä on tullut standardi näiden sairauksien diagnosoinnissa. Laaja geneettinen sekvensointi on kuitenkin paljastanut laajan fenotyyppisen kirjon, jossa on erilaisia ​​kliinisiä esityksiä potilailla tai terveillä sukulaisilla, joilla on mutaatioita samassa geenissä, mikä vaikeuttaa korrelaatiota kliinisen "Gestaltin" kanssa. HNMD-potilailla on usein samanlaisia ​​piirteitä ja muutoksia lihaskuvauksessa ja histologiassa, mutta joillakin voi olla mutaatioita eri geeneissä, kun taas toisilla ei välttämättä ole ilmeisiä haitallisia muunnelmia. Nämä havainnot korostavat nykyisten diagnostisten lähestymistapojen rajoituksia ja viittaavat siihen, että perinnölliset neuromuskulaariset häiriöt voivat johtua monimutkaisista, suurelta osin tuntemattomista biologisista vuorovaikutuksista.

Näin ollen 60 % potilaista, joilla on hermo-lihassairauksien oireita, ei saa tarkkaa molekyylidiagnoosia, eikä tehokkaita hoitoja ole tällä hetkellä saatavilla useimpiin näistä sairauksista [6].

Tekoäly (AI) ja erityisesti koneoppiminen (ML) on viime vuosina kypsynyt tasolle, joka tukee sen soveltamista biotieteissä, mikä tasoittaa tietä henkilökohtaiselle terveydenhuollolle [7]. ML-pohjaiset laskentatyökalut tarjoavat ennennäkemättömän mahdollisuuden laajentaa lääketieteellistä tietämystä tarjoamalla uusia näkemyksiä HNMD:n patogeneettisistä ja leviämismekanismeista, saavuttamalla tarkan kliinisen karakterisoinnin ja diagnoosin, tukemalla tarkkoja kliinisiä päätöksiä ja parantamalla tulevaisuuden ennustetta, mikä on usein haastavaa ennustaa kliininen käytäntö.

CoMPaSS-NMD-projektin tavoitteena on kehittää, soveltaa ja testata uusia ML-työkaluja HNMD-potilaiden kerrostukseen seuraavilla neljällä yleistavoitteella:

1. Luo vankkoja ja luotettavia tietojoukkoja kehittääksesi laskentatyökaluja validoitujen tietojen perusteella.
2. Luo kliinisen tiedon integrointiratkaisuja kliinisten fenotyyppien luokitteluun potilaiden, terveydenhuollon ammattilaisten, tiedeyhteisön ja henkilöiden, joihin HNMD:t voivat vaikuttaa, tukemiseksi.
3. Kehitetään näyttöön perustuvia ohjeita potilashoidon parantamiseksi fenotyyppien kerrostumisen perusteella, mikä parantaa terveydenhuollon tarjoajien nykyistä hoitotasoa.
4. Luo Euroopan unionin (EU) FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) -periaatteiden mukainen online-alusta julkista tiedonkeruuta varten neuromuskulaarisista sairauksista kärsiville potilaille, joka tunnetaan nimellä ATLAS-NMD.

CoMPaSS-tutkimuksessa käsitellään sekä olemassa olevia että äskettäin saatuja tietoja kahdessa osassa: (i) retrospektiivinen havainnointitutkimus, jossa käytetään geneettisiä, histopatologisia ja magneettikuvaustietoja (MRI), jotka on kerätty keskuksista Isossa-Britanniassa (UNEW), Ranskassa (CERBM) , Suomi (SFF) ja Italia (FSM); ja (ii) prospektiivinen tutkimus, johon sisältyy kliinisten, geneettisten, histopatologisten ja MRI-tietojen kerääminen 500:lta aiemmin diagnosoimattomalta potilaalta kliinisissä vertailukeskuksissa Italiassa (FSM, UNIMORE) ja Saksassa (LMUM).

Jokainen tulevaisuudentutkimukseen osallistuja käy läpi:

• Standardoitu kliininen arviointiprotokolla, joka arvioi kaikki lihasalueet, ja tiedot tallennetaan elektroniseen kliiniseen rekistereihin (eCRF).
• Lihas-MRI tehty kliinisten indikaatioiden perusteella.
• Lihasbiopsia sairastuneesta lihaksesta, jos se on kliinisesti aiheellista.
• Perifeerisen veren lymfosyyteistä uutetun DNA:n genomianalyysi. Osallistuminen tutkimukseen myönnetään vasta, kun osallistuja tai hänen laillinen edustajansa on tutustunut tutkimustietolomakkeeseen, antanut tietoisen suostumuksen arkaluonteisten tietojen ja yksityisyyden käsittelyyn ja allekirjoittanut suostumusasiakirjan.

Tutkimuksessa käytetään laskennallisia työkaluja valvomattomaan moniulotteiseen käsittelyyn perustuvaan klusterointiin, joka käyttää tiedon sisäistä rakennetta määrittämään samanlaisia ​​potilaiden ryhmiä. Tietosuojan, tietojen minimoinnin ja tietojen käyttöoikeuksien osalta tutkimus noudattaa Federated Learning -lähestymistapaa. Tämä varmistaa, että useat entiteetit voivat kouluttaa kerrostuksen ja luokittelun malleja yhteistyössä samalla, kun tiedot säilyvät hajautetusti jokaisessa kliinisessä keskuksessa.

Tutkimus noudattaa potilaskeskeistä yhteissuunnittelun metodologiaa, johon sisältyy vahva sidosryhmien osallistuminen ja verkostoituminen muiden projektikonsortioiden kanssa, samalla kun kunnioitetaan kaikkia tietosuojan ja hallinnan periaatteita.

Odotettujen tulosten osalta tutkimuksen tavoitteena on tarjota tutkijoille tehokkaita ratkaisuja terveystietojen yhdistämiseen ja kliinisten fenotyyppien tarkempaan luokitteluun. Näiden löydösten perusteella kehitetään näyttöön perustuvia ohjeita käyttämällä erottuvien kliinisten piirteiden kerrostumista, mikä tarjoaa viime kädessä ylivertaisen hoidon tasoa HNMD-potilaiden diagnosoinnissa ja ennusteessa.

Tutkimus on rahoitettu eurooppalaisesta puiteohjelmasta "Horizon Europe" haulla HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-kaksivaiheinen.