CoMPaSS-NMD – Computermodelle für neue Patientenstratifizierungsstrategien von HNMD (CoMPaSS-NMD)

Hereditäre neuromuskuläre Störungen (HNMDs) sind vererbte genetische Erkrankungen, die eine fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie verursachen, die Mobilität erheblich beeinträchtigen und oft zu einer langfristigen Behinderung führen [1, 2]. Diese Erkrankungen beeinträchtigen die soziale Teilhabe dramatisch, führen zum Verlust der Unabhängigkeit und können zu einem vorzeitigen Tod führen [3]. Über die Beeinträchtigung alltäglicher Aktivitäten und des sozialen Engagements hinaus erfordern HNMDs eine umfassende Betreuung durch andere, was zu erheblichen persönlichen, sozialen und wirtschaftlichen Belastungen für Patienten, ihre Familien und die Gesellschaft führt. HNMDs sind eine Untergruppe innerhalb der umfassenderen Kategorie der Muskel-Skelett-Erkrankungen, die die häufigste Ursache für jahrelange Behinderung sind. Auch wenn sie einzeln selten sind, betreffen HNMDs insgesamt über zwei Millionen Menschen weltweit [4].

Die Diagnostik von HNMDs umfasst oft mehrere kostspielige Untersuchungen, die unvollständig oder nicht schlüssig sein können, sodass individuelle Prognosen ungewiss sind. Aktuelle genetische Studien haben 16 Gruppen von HNMDs mit über 600 verursachenden Genen identifiziert [5]. Die Klassifizierung von HNMDs basiert heute hauptsächlich auf Faktoren wie Vererbungsart, genetische Mutation, klinisches Erscheinungsbild der Schwäche, histologische Merkmale, Erkrankungsalter, Progressionsrate und Prognose.

Die molekulare DNA-Analyse ist zum Standard für die Diagnose dieser Krankheiten geworden. Eine umfassende genetische Sequenzierung hat jedoch ein breites phänotypisches Spektrum mit unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildern bei Patienten oder gesunden Verwandten, die Mutationen im selben Gen tragen, ergeben, was die Korrelation mit der klinischen „Gestalt“ erschwert. Patienten mit HNMDs weisen häufig ähnliche Merkmale und Veränderungen in der Muskelbildgebung und Histologie auf, doch einige können Mutationen in anderen Genen aufweisen, während andere möglicherweise keine offensichtlichen schädlichen Varianten aufweisen. Diese Beobachtungen verdeutlichen die Grenzen aktueller diagnostischer Ansätze und legen nahe, dass vererbte neuromuskuläre Störungen auf komplexe, weitgehend unbekannte biologische Wechselwirkungen zurückzuführen sein können.

Folglich erhalten 60 % der Patienten mit neuromuskulären Krankheitssymptomen keine genaue molekulare Diagnose, und für die meisten dieser Krankheiten stehen derzeit keine wirksamen Behandlungen zur Verfügung [6].

In den letzten Jahren hat sich die künstliche Intelligenz (KI), insbesondere das maschinelle Lernen (ML), zu einem Niveau entwickelt, das ihre Anwendung in den Biowissenschaften unterstützt und den Weg für eine personalisierte Gesundheitsversorgung ebnet [7]. ML-basierte Rechenwerkzeuge bieten eine beispiellose Möglichkeit, das medizinische Wissen zu erweitern, indem sie neue Einblicke in die Pathogenese und Übertragungsmechanismen von HNMDs liefern, eine präzise klinische Charakterisierung und Diagnose ermöglichen, genaue klinische Entscheidungen unterstützen und die Zukunftsprognose verbessern, deren Vorhersage oft schwierig ist klinische Praxis.

Das CoMPaSS-NMD-Projekt zielt darauf ab, neuartige ML-Tools für die Stratifizierung von HNMD-Patienten zu entwickeln, anzuwenden und zu testen, mit den folgenden vier allgemeinen Zielen:

1. Generieren Sie robuste und zuverlässige Datensätze, um Rechenwerkzeuge auf der Grundlage validierter Daten zu entwickeln.
2. Erstellen Sie Lösungen zur Integration klinischer Daten zur Klassifizierung klinischer Phänotypen, um Patienten, medizinisches Fachpersonal, die wissenschaftliche Gemeinschaft und potenziell von HNMDs betroffene Personen zu unterstützen.
3. Entwickeln Sie evidenzbasierte Leitlinien zur Verbesserung des Patientenmanagements auf der Grundlage der Phänotypstratifizierung und verbessern Sie so den aktuellen Versorgungsstandard für Gesundheitsdienstleister.
4. Erstellen Sie eine Online-Plattform für die öffentliche Datenerfassung, die den FAIR-Prinzipien (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) der Europäischen Union (EU) für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen entspricht, bekannt als ATLAS-NMD.

Die CoMPaSS-Studie verarbeitet sowohl bereits vorhandene als auch neu gewonnene Daten in zwei Teilen: (i) eine retrospektive Beobachtungsstudie unter Verwendung genetischer, histopathologischer und Magnetresonanztomographie-Daten (MRT), die in Zentren in Großbritannien (UNEW) und Frankreich (CERBM) gesammelt wurden. , Finnland (SFF) und Italien (FSM); und (ii) eine prospektive Studie, die die Sammlung klinischer, genetischer, histopathologischer und MRT-Daten von 500 bisher nicht diagnostizierten Patienten in klinischen Referenzzentren in Italien (FSM, UNIMORE) und Deutschland (LMUM) umfasst.

Jeder Teilnehmer der prospektiven Studie wird Folgendes durchlaufen:

• Ein standardisiertes klinisches Bewertungsprotokoll zur Beurteilung aller Muskelbezirke, wobei die Daten in einer elektronischen klinischen Aufzeichnung (eCRF) aufgezeichnet werden.
• Muskel-MRT wird basierend auf klinischen Indikationen durchgeführt.
• Muskelbiopsie eines betroffenen Muskels, sofern klinisch indiziert.
• Genomanalyse von DNA, die aus peripheren Blutlymphozyten extrahiert wurde. Die Teilnahme an der Studie wird erst gewährt, nachdem der Teilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter das Studieninformationsblatt überprüft, eine informierte Einwilligung zur Verarbeitung sensibler Daten und zum Schutz der Privatsphäre erteilt und die Einwilligungserklärung unterzeichnet hat.

Die Studie nutzt Rechenwerkzeuge zur Clusterbildung auf der Grundlage einer unbeaufsichtigten mehrdimensionalen Verarbeitung, die die interne Datenstruktur nutzt, um ähnliche Gruppen unter Patienten zu definieren. Hinsichtlich Datenschutz, Datenminimierung und Datenzugriffsrechten folgt die Studie einem Federated-Learning-Ansatz. Dadurch wird sichergestellt, dass Modelle zur Stratifizierung und Klassifizierung von mehreren Einheiten gemeinsam trainiert werden können, während die Daten in jedem klinischen Zentrum dezentral bleiben.

Die Studie folgt einer patientenzentrierten Co-Design-Methodik, die eine starke Beteiligung der Interessengruppen und die Vernetzung mit anderen Projektkonsortien beinhaltet und gleichzeitig alle Grundsätze des Datenschutzes und der Datenverwaltung respektiert.

Im Hinblick auf die erwarteten Ergebnisse zielt die Studie darauf ab, Forschern wirksame Lösungen für die Integration von Gesundheitsdaten und eine genauere Klassifizierung klinischer Phänotypen bereitzustellen. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden evidenzbasierte Leitlinien entwickelt, die auf der Stratifizierung charakteristischer klinischer Merkmale basieren und letztendlich einen überlegenen Versorgungsstandard für die Diagnose und Prognose von Patienten mit HNMDs bieten.

Die Studie wird durch das europäische Rahmenprogramm „Horizon Europe“ unter der Ausschreibung HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage gefördert.