KOMPASS-NMD - beregningsmodeller for nye pasienter Stratifiseringsstrategier for HNMD (CoMPaSS-NMD)

Arvelige nevromuskulære lidelser (HNMDs) er arvelige genetiske sykdommer som forårsaker progressiv muskelsvakhet og atrofi, som i betydelig grad påvirker mobiliteten og ofte fører til langvarig funksjonshemming [1, 2]. Disse forholdene svekker sosial deltakelse dramatisk, resulterer i tap av uavhengighet og kan føre til for tidlig død [3]. Utover å påvirke daglige aktiviteter og sosialt engasjement, krever HNMDs omfattende omsorg fra andre, og pålegger pasienter, deres familier og samfunnet betydelige personlige, sosiale og økonomiske byrder. HNMDer er en undergruppe innenfor den bredere kategorien muskel- og skjelettlidelser, som er den viktigste årsaken til år levd med funksjonshemming. Selv om det er individuelt sjeldne, påvirker HNMD samlet over to millioner mennesker over hele verden [4].

Diagnostikk for HNMD involverer ofte flere kostbare undersøkelser som kan være delvise eller usikre, noe som gjør individuelle prognoser usikre. Gjeldende genetiske studier har identifisert 16 grupper av HNMD-er med over 600 årsaksgener [5]. Klassifisering av HNMD-er er nå først og fremst basert på faktorer som arvemåte, genetisk mutasjon, klinisk presentasjon av svakhet, histologiske trekk, debutalder, progresjonshastighet og prognose.

Molekylær DNA-analyse har blitt standarden for diagnostisering av disse sykdommene. Imidlertid har omfattende genetisk sekvensering avslørt et bredt fenotypisk spekter, med ulike kliniske presentasjoner hos pasienter eller friske slektninger som bærer mutasjoner i samme gen, noe som kompliserer korrelasjonen med klinisk "Gestalt." Pasienter med HNMD viser ofte lignende egenskaper og endringer i muskelavbildning og histologi, men noen kan ha mutasjoner i forskjellige gener, mens andre kanskje ikke har noen åpenbare skadelige varianter. Disse observasjonene fremhever begrensningene ved nåværende diagnostiske tilnærminger og antyder at arvelige nevromuskulære lidelser kan skyldes komplekse, stort sett ukjente biologiske interaksjoner.

Følgelig får ikke 60 % av pasientene med symptomer på nevromuskulær sykdom en nøyaktig molekylær diagnose, og effektive behandlinger er for tiden utilgjengelige for de fleste av disse sykdommene [6].

I de siste årene har kunstig intelligens (AI), spesielt maskinlæring (ML), modnet til et nivå som støtter bruken i biovitenskap, og baner vei for personlig tilpasset helsetjenester [7]. ML-baserte beregningsverktøy tilbyr en enestående mulighet til å utvide medisinsk kunnskap ved å gi ny innsikt i de patogenetiske og overføringsmekanismene til HNMDs, oppnå presis klinisk karakterisering og diagnose, støtte nøyaktige kliniske beslutninger og forbedre fremtidig prognose, som ofte er utfordrende å forutsi i klinisk praksis.

CoMPaSS-NMD-prosjektet har som mål å utvikle, anvende og teste nye ML-verktøy for stratifisering av HNMD-pasienter, med følgende fire generelle mål:

1. Generer robuste og pålitelige datasett for å utvikle beregningsverktøy basert på validerte data.
2. Lag kliniske dataintegreringsløsninger for klassifisering av kliniske fenotyper for å støtte pasienter, helsepersonell, det vitenskapelige samfunnet og enkeltpersoner som potensielt kan være berørt av HNMDs.
3. Utvikle evidensbaserte retningslinjer for å forbedre pasientbehandling basert på fenotypestratifisering, og forbedre gjeldende standard for omsorg for helsepersonell.
4. Lag en nettplattform for offentlig datainnsamling, i samsvar med EUs FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable)-prinsipper, for pasienter som er rammet av nevromuskulære sykdommer, kjent som ATLAS-NMD.

CoMPaSS-studien behandler både eksisterende og nylig innhentede data i to deler: (i) en retrospektiv observasjonsstudie som bruker genetiske, histopatologiske og magnetisk resonansavbildning (MRI) data samlet inn fra sentre i Storbritannia (UNEW), Frankrike (CERBM) , Finland (SFF) og Italia (FSM); og (ii) en prospektiv studie som involverer innsamling av kliniske, genetiske, histopatologiske og MR-data fra 500 tidligere udiagnostiserte pasienter ved kliniske referansesentre i Italia (FSM, UNIMORE) og Tyskland (LMUM).

Hver deltaker i den prospektive studien vil gjennomgå:

• En standardisert klinisk evalueringsprotokoll som vurderer alle muskeldistrikter, med data registrert i en elektronisk klinisk journal (eCRF).
• Muskel MR utført basert på kliniske indikasjoner.
• Muskelbiopsi av en berørt muskel, hvis det er klinisk indisert.
• Genomisk analyse av DNA ekstrahert fra perifere blodlymfocytter. Deltakelse i studien vil kun gis etter at deltakeren eller deres juridiske representant har gjennomgått studieinformasjonsarket, gitt informert samtykke til behandling av sensitive data og personvern og signert samtykkedokumentet.

Studien bruker beregningsverktøy for clustering basert på uovervåket flerdimensjonal prosessering, som bruker den interne strukturen til data for å definere lignende grupper blant pasienter. Når det gjelder datapersonvern, dataminimering og datatilgangsrettigheter, følger studien en tilnærming til Federated Learning. Dette sikrer at modeller for stratifisering og klassifisering kan trenes opp i samarbeid av flere enheter, samtidig som data holdes desentralisert ved hvert klinisk senter.

Studien følger en pasientsentrert co-design-metodikk, som involverer sterk interessentdeltakelse og nettverksbygging med andre prosjektkonsortier, samtidig som alle prinsipper for databeskyttelse og styring respekteres.

Når det gjelder de forventede resultatene, har studien som mål å gi forskere effektive løsninger for integrering av helsedata og mer presis klassifisering av kliniske fenotyper. Basert på disse funnene vil evidensbaserte retningslinjer utvikles ved bruk av stratifisering av særegne kliniske egenskaper, og til slutt tilby en overlegen standard for omsorg for diagnose og prognose for pasienter med HNMD.

Studien er finansiert av det europeiske rammeprogrammet «Horizon Europe» under utlysningen HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.