ComPaSS-NMD - Výpočtové modely pro strategie stratifikace nových pacientů HNMD (CoMPaSS-NMD)

Hereditary Neuromuscular Disorders (HNMD) jsou dědičné genetické choroby, které způsobují progresivní svalovou slabost a atrofii, významně ovlivňující pohyblivost a často vedoucí k dlouhodobé invaliditě [1, 2]. Tyto podmínky dramaticky narušují sociální participaci, vedou ke ztrátě nezávislosti a mohou vést k předčasné smrti [3]. Kromě ovlivnění každodenních činností a sociální angažovanosti vyžadují HNMD rozsáhlou péči ze strany ostatních, což představuje značnou osobní, sociální a ekonomickou zátěž na pacienty, jejich rodiny a společnost. HNMD jsou podskupinou v rámci širší kategorie muskuloskeletálních poruch, které jsou hlavní příčinou let prožitých se zdravotním postižením. Ačkoli jsou HNMD individuálně vzácné, postihují společně více než dva miliony lidí na celém světě [4].

Diagnostika HNMD často zahrnuje mnohonásobná nákladná vyšetření, která mohou být částečná nebo neprůkazná, takže individuální prognózy jsou nejisté. Současné genetické studie identifikovaly 16 skupin HNMD s více než 600 kauzativními geny [5]. Klasifikace HNMD je nyní primárně založena na faktorech, jako je způsob dědičnosti, genetická mutace, klinický obraz slabosti, histologické rysy, věk nástupu, rychlost progrese a prognóza.

Molekulární analýza DNA se stala standardem pro diagnostiku těchto onemocnění. Rozsáhlé genetické sekvenování však odhalilo široké fenotypové spektrum s různými klinickými prezentacemi u pacientů nebo zdravých příbuzných nesoucích mutace ve stejném genu, což komplikuje korelaci s klinickým „Gestaltem“. Pacienti s HNMD často vykazují podobné rysy a změny ve svalovém zobrazení a histologii, ale někteří mohou mít mutace v různých genech, zatímco jiní nemusí mít žádné zjevné škodlivé varianty. Tato pozorování zdůrazňují omezení současných diagnostických přístupů a naznačují, že dědičné neuromuskulární poruchy mohou být výsledkem komplexních, do značné míry neznámých biologických interakcí.

V důsledku toho 60 % pacientů s příznaky neuromuskulárního onemocnění nedostane přesnou molekulární diagnózu a pro většinu těchto onemocnění není v současné době k dispozici účinná léčba [6].

V posledních letech umělá inteligence (AI), zejména strojové učení (ML), dozrála na úroveň, která podporuje její aplikaci v biologických vědách, čímž připravuje půdu pro personalizovanou zdravotní péči [7]. Výpočtové nástroje založené na ML nabízejí bezprecedentní příležitost rozšířit lékařské znalosti tím, že poskytují nové poznatky o patogenetických a přenosových mechanismech HNMMD, dosahují přesné klinické charakterizace a diagnózy, podporují přesná klinická rozhodnutí a zlepšují budoucí prognózu, kterou je často obtížné předvídat. klinické praxi.

Projekt CoMPaSS-NMD si klade za cíl vyvinout, aplikovat a testovat nové nástroje ML pro stratifikaci pacientů s HNMD s následujícími čtyřmi obecnými cíli:

1. Vytvářejte robustní a spolehlivé datové sady pro vývoj výpočetních nástrojů založených na ověřených datech.
2. Vytvářejte řešení integrace klinických dat pro klasifikaci klinických fenotypů pro podporu pacientů, zdravotnických pracovníků, vědecké komunity a jednotlivců potenciálně postižených HNMMD.
3. Vyvinout doporučení založená na důkazech pro zlepšení léčby pacientů na základě fenotypové stratifikace, čímž se zvýší současný standard péče pro poskytovatele zdravotní péče.
4. Vytvořte online platformu pro veřejný sběr dat v souladu se zásadami Evropské unie (EU) FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) pro pacienty postižené neuromuskulárními chorobami, známou jako ATLAS-NMD.

Studie CoMPaSS zpracovává již existující i nově získaná data ve dvou částech: (i) retrospektivní observační studie využívající genetická, histopatologická a magnetická rezonance (MRI) data shromážděná z center ve Velké Británii (UNEW), Francie (CERBM) , Finsko (SFF) a Itálie (FSM); a (ii) prospektivní studie zahrnující sběr klinických, genetických, histopatologických a MRI dat od 500 dříve nediagnostikovaných pacientů v klinických referenčních centrech v Itálii (FSM, UNIMORE) a Německu (LMUM).

Každý účastník prospektivní studie podstoupí:

• Standardizovaný protokol klinického hodnocení hodnotící všechny svalové partie s údaji zaznamenanými v elektronickém klinickém záznamu (eCRF).
• MRI svalů provedeno na základě klinických indikací.
• Svalová biopsie postiženého svalu, je-li klinicky indikována.
• Genomická analýza DNA extrahované z lymfocytů periferní krve. Účast ve studii bude udělena až poté, co si účastník nebo jeho zákonný zástupce prostudoval informační list studie, poskytl informovaný souhlas se zpracováním citlivých údajů a soukromí a podepsal souhlasný dokument.

Studie využívá výpočetní nástroje pro shlukování založené na neřízeném vícerozměrném zpracování, které využívá vnitřní strukturu dat k definování podobných skupin mezi pacienty. Pokud jde o ochranu osobních údajů, minimalizaci dat a přístupová práva k datům, studie se řídí přístupem Federated Learning. To zajišťuje, že modely pro stratifikaci a klasifikaci mohou být trénovány ve spolupráci několika entit, přičemž data budou decentralizována v každém klinickém centru.

Studie dodržuje metodologii společného návrhu zaměřenou na pacienta, která zahrnuje silnou účast zúčastněných stran a vytváření sítí s dalšími projektovými konsorcii, přičemž respektuje všechny zásady ochrany a správy dat.

Pokud jde o očekávané výsledky, studie si klade za cíl poskytnout výzkumníkům efektivní řešení pro integraci zdravotních dat a přesnější klasifikaci klinických fenotypů. Na základě těchto zjištění budou vypracována doporučení založená na důkazech využívající stratifikaci charakteristických klinických znaků, která nakonec nabídnou nadstandardní standard péče pro diagnostiku a prognózu pacientů s HNMMD.

Studie je financována z evropského rámcového programu „Horizon Europe“ v rámci výzvy HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-dvoustupňová.