CoMPaSS-NMD - Computationele modellen voor nieuwe patiënten Stratificatiestrategieën van HNMD (CoMPaSS-NMD)

Erfelijke neuromusculaire aandoeningen (HNMD's) zijn erfelijke genetische ziekten die progressieve spierzwakte en -atrofie veroorzaken, een aanzienlijke invloed hebben op de mobiliteit en vaak leiden tot langdurige invaliditeit [1, 2]. Deze omstandigheden belemmeren de sociale participatie dramatisch, resulteren in verlies van onafhankelijkheid en kunnen leiden tot voortijdige sterfte [3]. Naast dat HNMD's de dagelijkse activiteiten en sociale betrokkenheid beïnvloeden, vereisen HNMD's uitgebreide zorg van anderen, waardoor aanzienlijke persoonlijke, sociale en economische lasten worden opgelegd aan patiënten, hun families en de samenleving. HNMD’s vormen een subgroep binnen de bredere categorie van aandoeningen van het bewegingsapparaat, die de belangrijkste oorzaak zijn van jaren met invaliditeit. Hoewel individueel zeldzaam, treffen HNMDs gezamenlijk meer dan twee miljoen mensen wereldwijd [4].

Bij de diagnostiek van HNMD's zijn vaak meerdere kostbare onderzoeken betrokken die gedeeltelijk of niet doorslaggevend kunnen zijn, waardoor individuele prognoses onzeker blijven. Huidige genetische onderzoeken hebben 16 groepen HNMD’s geïdentificeerd met meer dan 600 oorzakelijke genen [5]. De classificatie van HNMD's is nu voornamelijk gebaseerd op factoren zoals de wijze van overerving, genetische mutatie, klinische presentatie van zwakte, histologische kenmerken, aanvangsleeftijd, progressiesnelheid en prognose.

Moleculaire DNA-analyse is de standaard geworden voor het diagnosticeren van deze ziekten. Uitgebreide genetische sequencing heeft echter een breed fenotypisch spectrum aan het licht gebracht, met verschillende klinische presentaties bij patiënten of gezonde familieleden die mutaties in hetzelfde gen dragen, wat de correlatie met klinische 'Gestalt' compliceert. Patiënten met HNMD's vertonen vaak vergelijkbare kenmerken en veranderingen in spierbeeldvorming en histologie, maar sommige kunnen mutaties in verschillende genen hebben, terwijl andere mogelijk geen duidelijke schadelijke varianten hebben. Deze observaties benadrukken de beperkingen van de huidige diagnostische benaderingen en suggereren dat erfelijke neuromusculaire aandoeningen het gevolg kunnen zijn van complexe, grotendeels onbekende biologische interacties.

Bijgevolg krijgt 60% van de patiënten met symptomen van neuromusculaire ziekten geen nauwkeurige moleculaire diagnose, en effectieve behandelingen zijn momenteel niet beschikbaar voor de meeste van deze ziekten [6].

De afgelopen jaren is kunstmatige intelligentie (AI), en met name machine learning (ML), volwassen geworden tot een niveau dat de toepassing ervan in de levenswetenschappen ondersteunt, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor gepersonaliseerde gezondheidszorg [7]. Op ML gebaseerde computerhulpmiddelen bieden een ongekende mogelijkheid om de medische kennis uit te breiden door nieuwe inzichten te verschaffen in de pathogenetische en transmissiemechanismen van HNMD's, het bereiken van nauwkeurige klinische karakterisering en diagnose, het ondersteunen van nauwkeurige klinische beslissingen en het verbeteren van de toekomstige prognose, wat vaak een uitdaging is om te voorspellen. klinische praktijk.

Het CoMPaSS-NMD-project heeft tot doel nieuwe ML-instrumenten voor de stratificatie van HNMD-patiënten te ontwikkelen, toe te passen en te testen, met de volgende vier algemene doelstellingen:

1. Genereer robuuste en betrouwbare datasets om computerhulpmiddelen te ontwikkelen op basis van gevalideerde gegevens.
2. Creëer oplossingen voor klinische gegevensintegratie voor de classificatie van klinische fenotypes ter ondersteuning van patiënten, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, de wetenschappelijke gemeenschap en personen die mogelijk door HNMD's worden getroffen.
3. Ontwikkel op bewijs gebaseerde richtlijnen om het patiëntenbeheer te verbeteren op basis van fenotypestratificatie, waardoor de huidige zorgstandaard voor zorgverleners wordt verbeterd.
4. Creëer een online platform voor het verzamelen van openbare gegevens, in overeenstemming met de FAIR-principes (Findable, Accessable, Interoperable, Reusable) van de Europese Unie (EU), voor patiënten die getroffen zijn door neuromusculaire ziekten, bekend als ATLAS-NMD.

De CoMPaSS-studie verwerkt zowel reeds bestaande als nieuw verkregen gegevens in twee delen: (i) een retrospectief observationeel onderzoek met behulp van genetische, histopathologische en Magnetic Resonance Imaging (MRI) gegevens verzameld in centra in Groot-Brittannië (UNEW), Frankrijk (CERBM) , Finland (SFF) en Italië (FSM); en (ii) een prospectieve studie waarbij klinische, genetische, histopathologische en MRI-gegevens worden verzameld van 500 niet eerder gediagnosticeerde patiënten in klinische referentiecentra in Italië (FSM, UNIMORE) en Duitsland (LMUM).

Elke deelnemer aan het prospectieve onderzoek zal het volgende ondergaan:

• Een gestandaardiseerd klinisch evaluatieprotocol dat alle spierdistricten beoordeelt, waarbij de gegevens worden vastgelegd in een elektronisch klinisch dossier (eCRF).
• Spier-MRI uitgevoerd op basis van klinische indicaties.
• Spierbiopsie van een aangetaste spier, indien klinisch geïndiceerd.
• Genomische analyse van DNA geëxtraheerd uit perifere bloedlymfocyten. Deelname aan het onderzoek wordt alleen verleend nadat de deelnemer of diens wettelijke vertegenwoordiger het onderzoeksinformatieblad heeft gelezen, geïnformeerde toestemming heeft gegeven voor de verwerking van gevoelige gegevens en privacy, en het toestemmingsdocument heeft ondertekend.

De studie maakt gebruik van computationele hulpmiddelen voor clustering op basis van niet-gecontroleerde multidimensionale verwerking, waarbij de interne structuur van gegevens wordt gebruikt om vergelijkbare groepen onder patiënten te definiëren. Wat betreft dataprivacy, dataminimalisatie en datatoegangsrechten volgt het onderzoek een Federated Learning-aanpak. Dit zorgt ervoor dat modellen voor stratificatie en classificatie gezamenlijk door verschillende entiteiten kunnen worden getraind, terwijl de gegevens in elk klinisch centrum gedecentraliseerd blijven.

Het onderzoek volgt een patiëntgerichte co-designmethodologie, waarbij sterke participatie van belanghebbenden en netwerken met andere projectconsortia betrokken zijn, terwijl alle principes van gegevensbescherming en -beheer worden gerespecteerd.

Wat de verwachte resultaten betreft, heeft het onderzoek als doel onderzoekers effectieve oplossingen te bieden voor het integreren van gezondheidsgegevens en een nauwkeurigere classificatie van klinische fenotypes. Op basis van deze bevindingen zullen op bewijs gebaseerde richtlijnen worden ontwikkeld met behulp van de stratificatie van onderscheidende klinische kenmerken, die uiteindelijk een superieure zorgstandaard zullen bieden voor de diagnose en prognose van patiënten met HNMD's.

Het onderzoek wordt gefinancierd door het Europese kaderprogramma ‘Horizon Europe’ onder de call HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.