CoMPaSS-NMD - Modelos Computacionais para Novas Estratégias de Estratificação de Pacientes de HNMD (CoMPaSS-NMD)

As doenças neuromusculares hereditárias (HNMDs) são doenças genéticas hereditárias que causam fraqueza e atrofia muscular progressivas, afetando significativamente a mobilidade e muitas vezes levando à incapacidade a longo prazo [1, 2]. Estas condições prejudicam dramaticamente a participação social, resultam na perda de independência e podem levar à morte prematura [3]. Além de afetar as atividades diárias e o envolvimento social, os HNMDs necessitam de cuidados extensivos de outras pessoas, impondo encargos pessoais, sociais e económicos substanciais aos pacientes, às suas famílias e à sociedade. Os HNMDs são um subgrupo dentro da categoria mais ampla de distúrbios musculoesqueléticos, que são a principal causa de anos vividos com incapacidade. Embora individualmente raros, os HNMDs afetam coletivamente mais de dois milhões de pessoas em todo o mundo [4].

O diagnóstico de HNMDs geralmente envolve múltiplas investigações dispendiosas que podem ser parciais ou inconclusivas, deixando os prognósticos individuais incertos. Estudos genéticos atuais identificaram 16 grupos de HNMDs com mais de 600 genes causadores [5]. A classificação dos HNMDs é agora baseada principalmente em fatores como modo de herança, mutação genética, apresentação clínica de fraqueza, características histológicas, idade de início, taxa de progressão e prognóstico.

A análise do DNA molecular tornou-se o padrão para o diagnóstico dessas doenças. No entanto, o extenso sequenciamento genético revelou um amplo espectro fenotípico, com diferentes apresentações clínicas em pacientes ou parentes saudáveis ​​portadores de mutações no mesmo gene, complicando a correlação com a "Gestalt" clínica. Pacientes com HNMDs frequentemente exibem características e alterações semelhantes na imagem muscular e na histologia, mas alguns podem ter mutações em genes diferentes, enquanto outros podem não ter variantes prejudiciais óbvias. Estas observações destacam as limitações das abordagens diagnósticas atuais e sugerem que as doenças neuromusculares hereditárias podem resultar de interações biológicas complexas e em grande parte desconhecidas.

Consequentemente, 60% dos pacientes que apresentam sintomas de doenças neuromusculares não recebem um diagnóstico molecular preciso e atualmente não estão disponíveis tratamentos eficazes para a maioria dessas doenças [6].

Nos últimos anos, a Inteligência Artificial (IA), particularmente a Aprendizagem de Máquina (ML), amadureceu a um nível que apoia a sua aplicação nas ciências da vida, abrindo caminho para cuidados de saúde personalizados [7]. As ferramentas computacionais baseadas em ML oferecem uma oportunidade sem precedentes para expandir o conhecimento médico, fornecendo novos insights sobre os mecanismos patogenéticos e de transmissão dos HNMDs, alcançando caracterização e diagnóstico clínico precisos, apoiando decisões clínicas precisas e melhorando o prognóstico futuro, que muitas vezes é difícil de prever em prática clínica.

O projeto CoMPaSS-NMD visa desenvolver, aplicar e testar novas ferramentas de ML para a estratificação de pacientes com HNMD, com os seguintes quatro objetivos gerais:

1. Gere conjuntos de dados robustos e confiáveis ​​para desenvolver ferramentas computacionais baseadas em dados validados.
2. Crie soluções de integração de dados clínicos para a classificação de fenótipos clínicos para apoiar pacientes, profissionais de saúde, a comunidade científica e indivíduos potencialmente afetados por HNMDs.
3. Desenvolver diretrizes baseadas em evidências para melhorar o manejo de pacientes com base na estratificação fenotípica, melhorando o atual padrão de atendimento para profissionais de saúde.
4. Criar uma plataforma online para recolha de dados públicos, em conformidade com os princípios FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) da União Europeia (UE), para pacientes afetados por doenças neuromusculares, conhecida como ATLAS-NMD.

O estudo CoMPaSS processa dados pré-existentes e recém-obtidos em duas partes: (i) um estudo observacional retrospectivo usando dados genéticos, histopatológicos e de ressonância magnética (MRI) coletados em centros na Grã-Bretanha (UNEW), França (CERBM) , Finlândia (SFF) e Itália (FSM); e (ii) um estudo prospectivo envolvendo a coleta de dados clínicos, genéticos, histopatológicos e de ressonância magnética de 500 pacientes previamente não diagnosticados em centros clínicos de referência na Itália (FSM, UNIMORE) e na Alemanha (LMUM).

Cada participante do estudo prospectivo será submetido a:

• Protocolo de avaliação clínica padronizado avaliando todos os distritos musculares, com dados registrados em prontuário clínico eletrônico (eCRF).
• RM muscular realizada com base em indicações clínicas.
• Biópsia muscular de um músculo afetado, se clinicamente indicado.
• Análise genômica de DNA extraído de linfócitos do sangue periférico. A participação no estudo será concedida somente após o participante ou seu representante legal ter revisado a ficha de informações do estudo, fornecido consentimento informado para o processamento de dados sensíveis e privacidade, e assinado o documento de consentimento.

O estudo utiliza ferramentas computacionais de agrupamento baseadas em processamento multidimensional não supervisionado, que utiliza a estrutura interna dos dados para definir grupos semelhantes entre pacientes. No que diz respeito à privacidade dos dados, minimização dos dados e direitos de acesso aos dados, o estudo segue uma abordagem de Aprendizagem Federada. Isto garante que os modelos de estratificação e classificação possam ser treinados de forma colaborativa por diversas entidades, mantendo os dados descentralizados em cada centro clínico.

O estudo segue uma metodologia de co-design centrada no paciente, envolvendo forte participação das partes interessadas e networking com outros consórcios de projetos, respeitando todos os princípios de proteção e gestão de dados.

Em relação aos resultados esperados, o estudo visa fornecer aos pesquisadores soluções eficazes para integração de dados de saúde e classificação mais precisa de fenótipos clínicos. Com base nessas descobertas, serão desenvolvidas diretrizes baseadas em evidências, utilizando a estratificação de características clínicas distintas, oferecendo, em última análise, um padrão superior de atendimento para o diagnóstico e prognóstico de pacientes com HNMDs.

O estudo é financiado pelo programa-quadro europeu "Horizon Europe" no âmbito da chamada HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.