CoMPaSS-NMD - Modelli computazionali per nuove strategie di stratificazione dei pazienti di HNMD (CoMPaSS-NMD)

I disturbi neuromuscolari ereditari (HNMD) sono malattie genetiche ereditarie che causano debolezza muscolare progressiva e atrofia, con un impatto significativo sulla mobilità e spesso portano a disabilità a lungo termine [1, 2]. Queste condizioni compromettono drasticamente la partecipazione sociale, comportano la perdita di indipendenza e possono portare a morte prematura [3]. Oltre a influenzare le attività quotidiane e l’impegno sociale, gli HNMD necessitano di cure estese da parte di altri, imponendo sostanziali oneri personali, sociali ed economici ai pazienti, alle loro famiglie e alla società. Gli HNMD sono un sottogruppo all'interno della più ampia categoria dei disturbi muscoloscheletrici, che rappresentano la principale causa di anni vissuti con disabilità. Sebbene individualmente rari, gli HNMD colpiscono collettivamente oltre due milioni di persone in tutto il mondo [4].

La diagnostica per gli HNMD spesso comporta molteplici indagini costose che possono essere parziali o inconcludenti, lasciando incerte le prognosi individuali. Gli attuali studi genetici hanno identificato 16 gruppi di HNMD con oltre 600 geni causativi [5]. La classificazione degli HNMD si basa ora principalmente su fattori quali la modalità di ereditarietà, la mutazione genetica, la presentazione clinica della debolezza, le caratteristiche istologiche, l'età di esordio, il tasso di progressione e la prognosi.

L’analisi del DNA molecolare è diventata lo standard per la diagnosi di queste malattie. Tuttavia, un ampio sequenziamento genetico ha rivelato un ampio spettro fenotipico, con diverse presentazioni cliniche in pazienti o parenti sani portatori di mutazioni nello stesso gene, complicando la correlazione con la "Gestalt" clinica. I pazienti con HNMD spesso mostrano caratteristiche simili e cambiamenti nell'imaging muscolare e nell'istologia, tuttavia alcuni possono avere mutazioni in geni diversi, mentre altri potrebbero non avere varianti dannose evidenti. Queste osservazioni evidenziano i limiti degli attuali approcci diagnostici e suggeriscono che i disturbi neuromuscolari ereditari possono derivare da interazioni biologiche complesse e in gran parte sconosciute.

Di conseguenza, il 60% dei pazienti che presentano sintomi di malattie neuromuscolari non ricevono una diagnosi molecolare accurata e attualmente non sono disponibili trattamenti efficaci per la maggior parte di queste malattie [6].

Negli ultimi anni, l’intelligenza artificiale (AI), in particolare il machine learning (ML), è maturata a un livello tale da supportarne l’applicazione nelle scienze della vita, aprendo la strada all’assistenza sanitaria personalizzata [7]. Gli strumenti computazionali basati su ML offrono un'opportunità senza precedenti di espandere la conoscenza medica fornendo nuove informazioni sui meccanismi patogenetici e di trasmissione delle HNMD, ottenendo una caratterizzazione e diagnosi clinica precisa, supportando decisioni cliniche accurate e migliorando la prognosi futura, che spesso è difficile da prevedere in pratica clinica.

Il progetto CoMPaSS-NMD mira a sviluppare, applicare e testare nuovi strumenti ML per la stratificazione dei pazienti HNMD, con i seguenti quattro obiettivi generali:

1. Genera set di dati robusti e affidabili per sviluppare strumenti computazionali basati su dati convalidati.
2. Creare soluzioni di integrazione dei dati clinici per la classificazione dei fenotipi clinici a supporto di pazienti, operatori sanitari, comunità scientifica e individui potenzialmente affetti da HNMD.
3. Sviluppare linee guida basate sull’evidenza per migliorare la gestione dei pazienti in base alla stratificazione del fenotipo, migliorando l’attuale standard di cura per gli operatori sanitari.
4. Creare una piattaforma online per la raccolta dati pubblici, conforme ai principi FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) dell’Unione Europea (UE), per i pazienti affetti da malattie neuromuscolari, note come ATLAS-NMD.

Lo studio CoMPaSS elabora sia i dati preesistenti che quelli appena ottenuti in due parti: (i) uno studio osservazionale retrospettivo che utilizza dati genetici, istopatologici e di risonanza magnetica (MRI) raccolti da centri in Gran Bretagna (UNEW), Francia (CERBM) , Finlandia (SFF) e Italia (FSM); e (ii) uno studio prospettico che prevede la raccolta di dati clinici, genetici, istopatologici e MRI da 500 pazienti precedentemente non diagnosticati presso centri di riferimento clinici in Italia (FSM, UNIMORE) e Germania (LMUM).

Ciascun partecipante allo studio prospettico sarà sottoposto a:

• Un protocollo di valutazione clinica standardizzato che valuta tutti i distretti muscolari, con dati registrati in una cartella clinica elettronica (eCRF).
• MRI muscolare eseguita sulla base di indicazioni cliniche.
• Biopsia muscolare di un muscolo interessato, se clinicamente indicato.
• Analisi genomica del DNA estratto da linfociti del sangue periferico. La partecipazione allo studio sarà concessa solo dopo che il partecipante o il suo legale rappresentante avrà preso visione della scheda informativa dello studio, avrà fornito il consenso informato per il trattamento dei dati sensibili e della privacy e avrà firmato il documento di consenso.

Lo studio utilizza strumenti computazionali per il clustering basati sull’elaborazione multidimensionale non supervisionata, che utilizza la struttura interna dei dati per definire gruppi simili tra i pazienti. Per quanto riguarda la privacy dei dati, la minimizzazione dei dati e i diritti di accesso ai dati, lo studio segue un approccio di apprendimento federato. Ciò garantisce che i modelli per la stratificazione e la classificazione possano essere formati in collaborazione da diverse entità mantenendo i dati decentralizzati in ciascun centro clinico.

Lo studio aderisce a una metodologia di co-progettazione incentrata sul paziente, che prevede una forte partecipazione delle parti interessate e il networking con altri consorzi di progetto, rispettando tutti i principi di protezione e gestione dei dati.

Per quanto riguarda i risultati attesi, lo studio mira a fornire ai ricercatori soluzioni efficaci per l’integrazione dei dati sanitari e una classificazione più precisa dei fenotipi clinici. Sulla base di questi risultati, verranno sviluppate linee guida basate sull’evidenza utilizzando la stratificazione di tratti clinici distintivi, offrendo in definitiva uno standard di cura superiore per la diagnosi e la prognosi dei pazienti con HNMD.

Lo studio è finanziato dal programma quadro europeo “Horizon Europe” con il bando HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.