CoMPaSS-NMD – modele obliczeniowe dla strategii stratyfikacji nowych pacjentów w HNMD (CoMPaSS-NMD)

Dziedziczne zaburzenia nerwowo-mięśniowe (HNMD) to dziedziczne choroby genetyczne, które powodują postępujące osłabienie i zanik mięśni, znacząco wpływając na mobilność i często prowadząc do długotrwałej niepełnosprawności [1, 2]. Warunki te dramatycznie upośledzają uczestnictwo w życiu społecznym, powodują utratę niezależności i mogą prowadzić do przedwczesnej śmierci [3]. Oprócz wpływu na codzienne czynności i zaangażowanie społeczne, HNMD wymagają intensywnej opieki ze strony innych osób, nakładając znaczne obciążenia osobiste, społeczne i ekonomiczne na pacjentów, ich rodziny i społeczeństwo. HNMD stanowią podgrupę szerszej kategorii schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego, które są główną przyczyną lat przeżytych z niepełnosprawnością. Chociaż indywidualnie rzadkie, HNMD dotykają łącznie ponad dwa miliony ludzi na całym świecie [4].

Diagnostyka HNMD często obejmuje wiele kosztownych badań, które mogą być częściowe lub niejednoznaczne, przez co indywidualne prognozy są niepewne. Aktualne badania genetyczne zidentyfikowały 16 grup HNMD z ponad 600 genami sprawczymi [5]. Klasyfikacja HNMD opiera się obecnie głównie na czynnikach takich jak sposób dziedziczenia, mutacja genetyczna, kliniczny obraz osłabienia, cechy histologiczne, wiek, w którym wystąpiła choroba, tempo progresji i rokowanie.

Analiza molekularnego DNA stała się standardem w diagnozowaniu tych chorób. Jednakże rozległe sekwencjonowanie genetyczne ujawniło szerokie spektrum fenotypowe, z różnymi obrazami klinicznymi u pacjentów lub zdrowych krewnych niosących mutacje w tym samym genie, co komplikuje korelację z klinicznym „Gestalt”. Pacjenci z HNMD często wykazują podobne cechy oraz zmiany w obrazowaniu mięśni i histologii, jednak u niektórych mogą występować mutacje w różnych genach, podczas gdy u innych mogą nie występować żadne oczywiste szkodliwe warianty. Obserwacje te podkreślają ograniczenia obecnych podejść diagnostycznych i sugerują, że dziedziczne zaburzenia nerwowo-mięśniowe mogą wynikać ze złożonych, w dużej mierze nieznanych interakcji biologicznych.

W rezultacie 60% pacjentów z objawami choroby nerwowo-mięśniowej nie otrzymuje dokładnej diagnozy molekularnej, a w przypadku większości tych chorób nie są obecnie dostępne skuteczne metody leczenia [6].

W ostatnich latach sztuczna inteligencja (AI), w szczególności uczenie maszynowe (ML), osiągnęła poziom, który wspiera jej zastosowanie w naukach przyrodniczych, torując drogę do spersonalizowanej opieki zdrowotnej [7]. Narzędzia obliczeniowe oparte na ML oferują bezprecedensową możliwość poszerzenia wiedzy medycznej poprzez zapewnienie nowego wglądu w mechanizmy patogenetyczne i przenoszenia HNMD, osiągnięcie precyzyjnej charakterystyki klinicznej i diagnozy, wspieranie trafnych decyzji klinicznych i poprawę prognoz na przyszłość, co często jest trudne do przewidzenia w praktyka kliniczna.

Projekt CoMPaSS-NMD ma na celu opracowanie, zastosowanie i przetestowanie nowatorskich narzędzi uczenia maszynowego do stratyfikacji pacjentów z HNMD, z następującymi czterema celami ogólnymi:

1. Generuj solidne i niezawodne zbiory danych w celu opracowania narzędzi obliczeniowych w oparciu o zweryfikowane dane.
2. Twórz rozwiązania do integracji danych klinicznych w celu klasyfikacji fenotypów klinicznych, aby wspierać pacjentów, pracowników służby zdrowia, społeczność naukową i osoby potencjalnie dotknięte HNMD.
3. Opracuj wytyczne oparte na dowodach, aby ulepszyć zarządzanie pacjentami w oparciu o stratyfikację fenotypową, podnosząc obecny standard opieki świadczeniodawców.
4. Utworzenie platformy internetowej do publicznego gromadzenia danych, zgodnej z zasadami Unii Europejskiej (UE) FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable), dla pacjentów dotkniętych chorobami nerwowo-mięśniowymi, znanej jako ATLAS-NMD.

Badanie CoMPaSS przetwarza zarówno istniejące, jak i nowo uzyskane dane w dwóch częściach: (i) retrospektywne badanie obserwacyjne z wykorzystaniem danych genetycznych, histopatologicznych i rezonansu magnetycznego (MRI) zebranych z ośrodków w Wielkiej Brytanii (UNEW), Francji (CERBM) , Finlandia (SFF) i Włochy (FSM); oraz (ii) badanie prospektywne obejmujące zebranie danych klinicznych, genetycznych, histopatologicznych i MRI od 500 wcześniej niezdiagnozowanych pacjentów w klinicznych ośrodkach referencyjnych we Włoszech (FSM, UNIMORE) i Niemczech (LMUM).

Każdy uczestnik badania prospektywnego zostanie poddany:

• Standaryzowany protokół oceny klinicznej oceniający wszystkie obszary mięśni, z danymi zapisanymi w elektronicznym zapisie klinicznym (eCRF).
• MRI mięśni wykonywane na podstawie wskazań klinicznych.
• Biopsja mięśnia dotkniętego chorobą, jeśli jest to wskazane klinicznie.
• Analiza genomowa DNA ekstrahowanego z limfocytów krwi obwodowej. Udział w badaniu zostanie przyznany dopiero po zapoznaniu się przez uczestnika lub jego przedstawiciela prawnego z kartą informacyjną badania, wyrażeniu świadomej zgody na przetwarzanie danych wrażliwych i prywatności oraz podpisaniu dokumentu zgody.

W badaniu wykorzystano narzędzia obliczeniowe do grupowania opartego na nienadzorowanym przetwarzaniu wielowymiarowym, które wykorzystuje wewnętrzną strukturę danych do definiowania podobnych grup wśród pacjentów. Jeśli chodzi o prywatność danych, minimalizację danych i prawa dostępu do danych, w badaniu zastosowano podejście Federated Learning. Dzięki temu kilka podmiotów może wspólnie szkolić modele stratyfikacji i klasyfikacji, zachowując przy tym decentralizację danych w każdym ośrodku klinicznym.

W badaniu zastosowano metodologię współprojektowania skoncentrowaną na pacjencie, obejmującą silny udział zainteresowanych stron i tworzenie sieci kontaktów z innymi konsorcjami projektowymi, przy jednoczesnym poszanowaniu wszystkich zasad ochrony danych i zarządzania nimi.

Jeśli chodzi o oczekiwane wyniki, badanie ma na celu dostarczenie naukowcom skutecznych rozwiązań w zakresie integracji danych dotyczących zdrowia i dokładniejszej klasyfikacji fenotypów klinicznych. W oparciu o te ustalenia zostaną opracowane wytyczne oparte na dowodach, wykorzystujące stratyfikację charakterystycznych cech klinicznych, co ostatecznie zapewni najwyższy standard opieki w zakresie diagnozowania i rokowania pacjentów z HNMD.

Badanie finansowane jest ze środków europejskiego programu ramowego „Horyzont Europa” w ramach konkursu HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-etap.