CoMPaSS-NMD: modelos computacionales para estrategias de estratificación de nuevos pacientes de HNMD (CoMPaSS-NMD)

Los trastornos neuromusculares hereditarios (HNMD, por sus siglas en inglés) son enfermedades genéticas hereditarias que causan debilidad y atrofia muscular progresiva, lo que afecta significativamente la movilidad y, a menudo, conduce a una discapacidad a largo plazo [1, 2]. Estas condiciones perjudican drásticamente la participación social, provocan una pérdida de independencia y pueden provocar una muerte prematura [3]. Más allá de afectar las actividades diarias y el compromiso social, los HNMD requieren una atención exhaustiva por parte de los demás, lo que impone cargas personales, sociales y económicas sustanciales a los pacientes, sus familias y la sociedad. Los HNMD son un subgrupo dentro de la categoría más amplia de trastornos musculoesqueléticos, que son la principal causa de años vividos con discapacidad. Aunque son raras individualmente, las HNMD afectan colectivamente a más de dos millones de personas en todo el mundo [4].

El diagnóstico de las HNMD a menudo implica múltiples investigaciones costosas que pueden ser parciales o no concluyentes, lo que deja inciertos los pronósticos individuales. Los estudios genéticos actuales han identificado 16 grupos de HNMD con más de 600 genes causales [5]. La clasificación de las HNMD ahora se basa principalmente en factores como el modo de herencia, la mutación genética, la presentación clínica de la debilidad, las características histológicas, la edad de aparición, la tasa de progresión y el pronóstico.

El análisis de ADN molecular se ha convertido en el estándar para diagnosticar estas enfermedades. Sin embargo, una secuenciación genética extensa ha revelado un amplio espectro fenotípico, con diferentes presentaciones clínicas en pacientes o familiares sanos que portan mutaciones en el mismo gen, lo que complica la correlación con la "Gestalt" clínica. Los pacientes con HNMD a menudo presentan características y cambios similares en las imágenes musculares y la histología, aunque algunos pueden tener mutaciones en diferentes genes, mientras que otros pueden no tener variantes perjudiciales obvias. Estas observaciones resaltan las limitaciones de los enfoques de diagnóstico actuales y sugieren que los trastornos neuromusculares hereditarios pueden ser el resultado de interacciones biológicas complejas y en gran medida desconocidas.

En consecuencia, el 60% de los pacientes que presentan síntomas de enfermedades neuromusculares no reciben un diagnóstico molecular preciso y actualmente no hay tratamientos eficaces disponibles para la mayoría de estas enfermedades [6].

En los últimos años, la Inteligencia Artificial (IA), en particular el Aprendizaje Automático (ML), ha madurado a un nivel que respalda su aplicación en las ciencias de la vida, allanando el camino para la atención médica personalizada [7]. Las herramientas computacionales basadas en ML ofrecen una oportunidad sin precedentes para ampliar el conocimiento médico al proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos patogénicos y de transmisión de las HNMD, lograr una caracterización y diagnóstico clínicos precisos, respaldar decisiones clínicas precisas y mejorar el pronóstico futuro, que a menudo es difícil de predecir en práctica clínica.

El proyecto CoMPaSS-NMD tiene como objetivo desarrollar, aplicar y probar nuevas herramientas de aprendizaje automático para la estratificación de pacientes con HNMD, con los siguientes cuatro objetivos generales:

1. Generar conjuntos de datos robustos y confiables para desarrollar herramientas computacionales basadas en datos validados.
2. Cree soluciones de integración de datos clínicos para la clasificación de fenotipos clínicos para ayudar a los pacientes, los profesionales de la salud, la comunidad científica y las personas potencialmente afectadas por las HNMD.
3. Desarrollar pautas basadas en evidencia para mejorar el manejo de pacientes según la estratificación del fenotipo, mejorando el estándar actual de atención para los proveedores de atención médica.
4. Crear una plataforma en línea para la recopilación de datos públicos, que cumpla con los principios FAIR (Encontrable, Accesible, Interoperable, Reutilizable) de la Unión Europea (UE), para pacientes afectados por enfermedades neuromusculares, conocida como ATLAS-NMD.

El estudio CoMPaSS procesa datos preexistentes y recién obtenidos en dos partes: (i) un estudio observacional retrospectivo que utiliza datos genéticos, histopatológicos y de imágenes por resonancia magnética (IRM) recopilados de centros en Gran Bretaña (UNEW) y Francia (CERBM). , Finlandia (SFF) e Italia (FSM); y (ii) un estudio prospectivo que incluyó la recopilación de datos clínicos, genéticos, histopatológicos y de resonancia magnética de 500 pacientes no diagnosticados previamente en centros clínicos de referencia en Italia (FSM, UNIMORE) y Alemania (LMUM).

Cada participante en el estudio prospectivo se someterá a:

• Un protocolo de evaluación clínica estandarizado que evalúa todos los distritos musculares, con datos registrados en una historia clínica electrónica (eCRF).
• Resonancia magnética muscular realizada según indicaciones clínicas.
• Biopsia muscular de un músculo afectado, si está clínicamente indicado.
• Análisis genómico de ADN extraído de linfocitos de sangre periférica. La participación en el estudio se otorgará únicamente después de que el participante o su representante legal haya revisado la hoja de información del estudio, haya otorgado su consentimiento informado para el procesamiento de datos sensibles y la privacidad y haya firmado el documento de consentimiento.

El estudio emplea herramientas computacionales para agrupación basadas en procesamiento multidimensional no supervisado, que utiliza la estructura interna de los datos para definir grupos similares entre pacientes. En cuanto a la privacidad de los datos, la minimización de los datos y los derechos de acceso a los datos, el estudio sigue un enfoque de aprendizaje federado. Esto garantiza que varias entidades puedan entrenar modelos de estratificación y clasificación de forma colaborativa y, al mismo tiempo, mantener los datos descentralizados en cada centro clínico.

El estudio se adhiere a una metodología de codiseño centrada en el paciente, que involucra una fuerte participación de las partes interesadas y la creación de redes con otros consorcios del proyecto, respetando al mismo tiempo todos los principios de protección y gestión de datos.

En cuanto a los resultados esperados, el estudio tiene como objetivo proporcionar a los investigadores soluciones eficaces para integrar datos de salud y una clasificación más precisa de los fenotipos clínicos. Con base en estos hallazgos, se desarrollarán pautas basadas en evidencia utilizando la estratificación de rasgos clínicos distintivos, ofreciendo en última instancia un estándar de atención superior para el diagnóstico y pronóstico de pacientes con HNMD.

El estudio está financiado por el programa marco europeo “Horizonte Europa” bajo la convocatoria HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.