Bakteriofagit aikuisille, joilla on kystinen fibroosi ja krooninen Achromobacter-keuhkotulehdus
Fasi 1, avoimen leimainen, satunnaistettu, pilotti- ja toteutettavuustutkimus Achromobacteria kohdistavan bakteriofagikoktailin, AchromoPhagen, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi kystisen fibroosin ja kroonisen Achromobacter-keuhkotulehduksen omaavien henkilöiden keskuudessa: AchromoPhage-tutkimus
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko uusi hoitomuoto nimeltä AchromoPhage turvallinen ja hyvin siedetty aikuisilla, joilla on kystinen fibroosi (CF) ja pitkäaikaiset keuhkotulehdukset, jotka on aiheuttanut Achromobacter-bakteeri.
AchromoPhage on seos neljästä luonnossa esiintyvästä viruksesta, joita kutsutaan fageiksi, ja jotka on suunniteltu kohdistamaan ja tuhoamaan Achromobacter-bakteerin.
Tähän tutkimukseen osallistuu 12 henkilöä.
Osallistujat arvotaan satunnaisesti yhteen kolmesta ryhmästä saadakseen AchromoPhagea eri tavoin: vain inhalaationa, vain laskimonsisäisenä (IV) infuusiona tai inhalaationa, jota seuraa IV-infuusio.
Osallistujat:
- Saat tutkimuslääkettä klinikkakäyntien aikana kolmen viikon ajan.
- Antavat veri-, yskös-, nenä- ja suunäytteitä, jotta tutkijat voivat mitata, kuinka fagit liikkuvat kehossa, kuinka kauan ne pysyvät siellä ja kehittyykö kehossa vastustuskykyä niitä vastaan.
- Suorittavat hengitystestejä ja elämänlaatukyselyitä.
Tutkimuksen pääkysymys on, aiheuttaako AchromoPhage vakavia tai hoitoa rajoittavia sivuvaikutuksia ensimmäisten 42 päivän aikana annoksen antamisen jälkeen.
Tutkijat tarkastelevat myös keuhkotoiminnan muutoksia, elämänlaatua, fagitasoja kehossa sekä sitä, kuinka hoito vaikuttaa Achromobacter-bakteeriin ja muihin keuhkoissa oleviin bakteereihin.
Tutkimusta toteutetaan Pittsburghin yliopistossa (Pittsburgh, PA) ja Kalifornian yliopistossa San Diegossa (San Diego, CA).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
AchromoPhage on luonnostaan johdettu bakteriofagisekoitus, joka koostuu neljästä geneettisesti erilaisesta, pakonomaisesti lyyttisestä fagista (phiACH01, phiACH04, phiACH06 ja phiACH07), joilla on osoitettu in vitro -aktiivisuutta Achromobacter-lajeja vastaan. Sekoitus osoitti aktiivisuutta yli 75 %:ssa 17:stä geneettisesti monimuotoisesta Achromobacter-isolaatista, jotka on kerätty kystisen fibroosin sairastavilta aikuisilta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida AchromoPhagen turvallisuutta ja siedettävyyttä kystisen fibroosin sairastavilla aikuisilla, joilla on krooninen Achromobacter-keuhkotartunta.
Tämä on avoimen leiman satunnaistettu vaiheen 1 pilotti- ja toteutettavuustutkimus, joka suoritetaan kahdessa paikassa: Pittsburghin yliopistossa, joka toimii koordinoivana keskuksena, ja Kalifornian yliopistossa San Diegossa. Kelpoiset osallistujat satunnaistetaan saamaan AchromoPhage jollakin kolmesta annostelutavasta: inhalaationa, laskimonsisäisenä annoksena tai peräkkäisenä inhalaationa, jota seuraa laskimonsisäinen annos samalla käynnillä. Jokainen osallistuja saa kolme viikoittaista annosta, joissa annosmäärät nousevat.
Turvallisuuden ja siedettävyyden arvioinnin lisäksi tutkimus arvioi keuhkotoimintaa ja terveyteen liittyvää elämänlaatua, kuvaa AchromoPhagen farmakokineettiset profiilit veri- ja hengitystienäytteissä ja arvioi annosteltujen fagien humoraalista immuunivastetta. Tutkiva analyysi tarkastelee farmakodynaamisia vaikutuksia, mukaan lukien muutoksia Achromobacterin runsaudessa, bakteeriyhteisöprofiileissa, antibiootti-fagi-vuorovaikutuksissa ja fagi-patogeeni-dynamiikassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Breuna N Bishop - Program Manager, Pittsburgh Phage Program, MSE
- Puhelinnumero: 412-368-6380
- Sähköposti: BRB415@pitt.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Kailey Hughes Kramer - Director, Translational Research Unit, PhD MPH
- Puhelinnumero: 412-648-6453
- Sähköposti: hugheskl4@upmc.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Diego, California, Yhdysvallat, 92037
- Ei vielä rekrytointia
- University of California San Diego (UCSD)
-
Ottaa yhteyttä:
- Saima Aslam, MD MS
- Puhelinnumero: (619) 543-6146
- Sähköposti: saslam@health.ucsd.edu
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- Rekrytointi
- University of Pittsburgh
-
Ottaa yhteyttä:
- Bre Bishop, MSE
- Puhelinnumero: 412-368-6380
- Sähköposti: brb415@pitt.edu
-
Alatutkija:
- Daria Van Tyne, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, yksilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
- Aikuiset sukupuolesta riippumatta, vähintään 18-vuotiaat rekisteröitymisen aikana.
- Paino vähintään 40 kg.
- Diagnosoitu kystinen fibroosi (CF).
- Vakaa hengitysoireilu 30 päivän sisällä seulonnasta.
- Krooninen Achromobacter-hengitystieinfektio, määriteltynä Achromobacter-lajin eristämiseksi viljelyssä kahdesta tai useammasta osallistujan toimittamasta hengitystie-, suu- ja/tai nenänielunäytteestä 24 kuukauden sisällä ennakkoseulontapäivämäärästä.
- Ainakin yhden Achromobacter-isolaatin, joka on viljelty osallistujan toimittamasta hengitystie-, suu- ja/tai nenänielunäytteestä enintään 60 päivää ennen suunniteltua rekisteröitymispäivää, on oltava herkkä vähintään yhdelle fagille AchromoPhage-sekoituksessa käyttäen tutkimusmenetelmiä.
- FEV1 ≥ (suurempi tai yhtä suuri kuin) 40 % ennustetusta seulonnan aikana.
- Kyky ja halukkuus antaa tietoon perustuva suostumus tai, mikäli sovellettavaa, laillisen huoltajan/edustajan kyky ja halukkuus antaa tietoon perustuva suostumus.
- Halukkuus noudattaa tutkimusmenettelyjä.
- Kyky matkustaa Pittsburghin yliopistoon tai Kalifornian yliopistoon San Diegoon fagien annostelua ja henkilökohtaisia käyntejä varten.
- Sitoumus olla osallistumatta muihin bakteerifagitutkimuksiin tai saamatta bakteerifageja kliinisessä hoidossa tutkimuksen aikana, paitsi hengenpelastustilanteissa.
- Lisääntymiskykyisille naisille negatiivinen virtsaraskaus testi suostumuksen antamisen aikana (ennen satunnaistamista ja annostelua).
- Halukkuus käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä tai muita ehkäisymenetelmiä välttääkseen raskauden tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen fagiannoksen jälkeen.
Huomio, kriteerit 5 ja 6 ovat mikrobiologisia kriteerejä.
Poissulkemiskriteerit:
Yksilö, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumasta tähän tutkimukseen:
- Vakava sairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa tai sairaalahoitoa 30 päivän sisällä seulonnasta (ellei lääketieteellisesti vakaa ja pääasiantutkijan hyväksymä).
- Akuutti keuhkopohennus, joka vaatii systemaattisia antibiootteja 30 päivän sisällä seulonnasta.
- Akuutti hengitystiesairaus, mukaan lukien virusinfektio, 30 päivän sisällä seulonnasta.
- Asteen 3 tai korkeampi alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) seulonnan aikana tai 30 päivän sisällä seulonnasta, määriteltynä ALT- tai AST-arvoiksi >5,0 x yläraja (ULN).
- Tällä hetkellä imettävä, raskaana tai suunnittelee raskautta 6 kuukauden sisällä.
- Hemoglobiini < 8 g/dL.
- Absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1000 solua/μL.
- Heitettäviin hoitoihin kohdistuva sietämättömyys.
- Tunnettu allergia tai herkkyys AchromoPhage-sekoituksen ainesosille.
- Mikä tahansa muu tila, joka pääasiantutkijan mielestä häiritsisi tutkimuksen toteuttamista tai ei olisi osallistujan parhaaksi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Inhalaatio Yksin -ryhmä
Osallistujat saavat kerran viikossa AchromoPhage-annoksen inhalaatioreitin kautta yhteensä kolme annosta. Jokainen viikoittainen annos koostuu kasvavista inhalaatioannoksista seoksesta:
|
AchromoPhage on neljän geneettisesti erillisen, pakonomaisesti lyyttisen bakteriofagin (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) koktaili, jolla on in vitro -aktiivisuus yli 75 %:ssa 17:stä geneettisesti monimuotoisesta kystisen fibroosin potilaista eristetystä Achromobacter-kannasta.
Tässä tutkimuksessa AchromoPhage annostellaan hengitysteitse, laskimonsisäisesti tai peräkkäin hengitysteitse + laskimonsisäisesti viikoittaisen annoksen nousun mukaisesti.
Jokainen osallistuja saa kolme viikoittaista annostelua, joissa annokset nousevat 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU ja 4×10⁹ PFU per reitti (kaksoisannos yhdistelmähaaran kokonaisannokseen verrattuna).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Intravenoosi Yksin Haara
Osallistujat saavat kerran viikossa AchromoPhage-lääkityksen suonensisäisesti. Jokainen viikoittainen annostus koostuu kasvavista suonensisäisistä annosmääristä cocktail-liuoksesta.
|
AchromoPhage on neljän geneettisesti erillisen, pakonomaisesti lyyttisen bakteriofagin (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) koktaili, jolla on in vitro -aktiivisuus yli 75 %:ssa 17:stä geneettisesti monimuotoisesta kystisen fibroosin potilaista eristetystä Achromobacter-kannasta.
Tässä tutkimuksessa AchromoPhage annostellaan hengitysteitse, laskimonsisäisesti tai peräkkäin hengitysteitse + laskimonsisäisesti viikoittaisen annoksen nousun mukaisesti.
Jokainen osallistuja saa kolme viikoittaista annostelua, joissa annokset nousevat 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU ja 4×10⁹ PFU per reitti (kaksoisannos yhdistelmähaaran kokonaisannokseen verrattuna).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Yhdistetty inhalaatio- + intravenoosinen hoitoryhmä
Osallistujat saavat yhden viikoittaisen AchromoPhage-annoksen, joka koostuu inhalaatioannoksesta ja sen jälkeen samassa tutkimuskäynnissä annettavasta laskimonsisäisestä annoksesta, ja annosten välillä on 60 minuutin odotusaika. Viikoittainen annoksen nostaminen koskee kumpaakin antoreittiä, mikä johtaa kokonaisannokseen, joka on kaksinkertainen verrattuna yksittäisen antoreitin ryhmiin, seuraavasti:
|
AchromoPhage on neljän geneettisesti erillisen, pakonomaisesti lyyttisen bakteriofagin (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) koktaili, jolla on in vitro -aktiivisuus yli 75 %:ssa 17:stä geneettisesti monimuotoisesta kystisen fibroosin potilaista eristetystä Achromobacter-kannasta.
Tässä tutkimuksessa AchromoPhage annostellaan hengitysteitse, laskimonsisäisesti tai peräkkäin hengitysteitse + laskimonsisäisesti viikoittaisen annoksen nousun mukaisesti.
Jokainen osallistuja saa kolme viikoittaista annostelua, joissa annokset nousevat 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU ja 4×10⁹ PFU per reitti (kaksoisannos yhdistelmähaaran kokonaisannokseen verrattuna).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien ≥4. asteen haittatapahtumien tai hoidon rajoittavien myrkyllisyyksien esiintyvyys
Aikaikkuna: 42 päivää
|
Hoitoon liittyvien 4. asteen tai sitä vakavampien haittatapahtumien tai hoitoa rajoittavien myrkyllisyyksien esiintyvyys, arvioitu kokonaisuudessaan ja hoitoryhmittäin, ensimmäisestä annoksesta 42. päivään asti.
Vakavuusluokitus noudattaa tutkimussuunnitelman määrittelemiä haittatapahtumien määritelmiä. |
42 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Terveyteen liittyvän elämänlaadun muutos, mitattuna Cystic Fibrosis -kyselyllä (CFQ-R)
Aikaikkuna: 42 päivää
|
Muutos terveyteen liittyvässä elämänlaadussa alkuarvosta päivään 42 mitattuna Cystic Fibrosis Questionnaire-(CFQ-R) -kyselyllä, joka on validoitu, sairauskohtainen työkalu, joka arvioi kystisen fibroosin fyysisiä, emotionaalisia, sosiaalisia ja hengityselinten terveyden alueita. Mitattu rakenteellinen osa: Terveyteen liittyvä elämänlaatu. Pistemäärän vaihteluväli: Jokainen alue tuottaa pistemäärän välillä 0–100, jossa korkeammat pisteet osoittavat parempaa elämänlaatua. Pistemääritys: Alueiden pistemäärät lasketaan raakavastausten lineaarisina muunnoksina; alueita ei lasketa yhteen yhdeksi yhdistetyksi pistemääräksi. Tulkinta: Alueiden pistemäärien nousu edustaa parantumista. |
42 päivää
|
|
AchromoFaagin pitoisuus qPCR-menetelmällä (farmakokineettinen lopputulosmittari)
Aikaikkuna: Veri: päivät 0, 7, 14, 21, 42. Sputum, nenänuikaset ja suun uikaset: päivät 0, 7, 14, 21, 28, 35 ja 42.
|
Kunkin AchromoPhage-faagikomponentin kvantitatiiviset seerumpitoisuudet mitataan qPCR-menetelmällä käyttäen alukkeita, jotka vahvistavat jokaisen kocktailin 4 faagia ennalta määritetyinä ajanjaksoina hengitysteitse, laskimonsisäisesti tai yhdistetyn annostelun jälkeen. Veri-PCR: Kerätään 0-, 10-, 30-, 60-, 120-, 180- ja 240-minuutin välein AchromoPhage-annostelun jälkeen annostelukäynneillä (päivät 0, 7 ja 14) sekä kerran päivinä 21 ja 42. Rokko, nenänuikaset ja suun uikaset: Kerätään viikoittain (päivät 0, 7, 14, 21, 28, 35 ja 42). |
Veri: päivät 0, 7, 14, 21, 42. Sputum, nenänuikaset ja suun uikaset: päivät 0, 7, 14, 21, 28, 35 ja 42.
|
|
Osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyvää seerumin fagien neutraloivaa vasta-ainetoimintaa
Aikaikkuna: Päivät 0, 7, 14, 21, 28 ja 42
|
Kvantitatiivista faagin neutraloivaa vasta-aktiivisuutta mitataan seeruminäytteistä arvioimaan AchromoPhage-annostuksen jälkeisiä hoitoon liittyviä humoraalisia immuunivasteita.
|
Päivät 0, 7, 14, 21, 28 ja 42
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Ghady Haidar, MD, University of Pittsburgh
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Suh GA, Lodise TP, Tamma PD, Knisely JM, Alexander J, Aslam S, Barton KD, Bizzell E, Totten KMC, Campbell JL, Chan BK, Cunningham SA, Goodman KE, Greenwood-Quaintance KE, Harris AD, Hesse S, Maresso A, Nussenblatt V, Pride D, Rybak MJ, Sund Z, van Duin D, Van Tyne D, Patel R; Antibacterial Resistance Leadership Group. Considerations for the Use of Phage Therapy in Clinical Practice. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Mar 15;66(3):e0207121. doi: 10.1128/AAC.02071-21. Epub 2022 Jan 18.
- Stellfox ME, Fernandes C, Shields RK, Haidar G, Hughes Kramer K, Dembinski E, Mangalea MR, Arya G, Canfield GS, Duerkop BA, Van Tyne D. Bacteriophage and antibiotic combination therapy for recurrent Enterococcus faecium bacteremia. mBio. 2024 Mar 13;15(3):e0339623. doi: 10.1128/mbio.03396-23. Epub 2024 Feb 14.
- Haidar G, Chan BK, Cho ST, Hughes Kramer K, Nordstrom HR, Wallace NR, Stellfox ME, Holland M, Kline EG, Kozar JM, Kilaru SD, Pilewski JM, LiPuma JJ, Cooper VS, Shields RK, Van Tyne D. Phage therapy in a lung transplant recipient with cystic fibrosis infected with multidrug-resistant Burkholderia multivorans. Transpl Infect Dis. 2023 Apr;25(2):e14041. doi: 10.1111/tid.14041. Epub 2023 Mar 2.
- Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, Hernandez-Morales A, Lancaster J, Lessor L, Barr JJ, Reed SL, Rohwer F, Benler S, Segall AM, Taplitz R, Smith DM, Kerr K, Kumaraswamy M, Nizet V, Lin L, McCauley MD, Strathdee SA, Benson CA, Pope RK, Leroux BM, Picel AC, Mateczun AJ, Cilwa KE, Regeimbal JM, Estrella LA, Wolfe DM, Henry MS, Quinones J, Salka S, Bishop-Lilly KA, Young R, Hamilton T. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10):e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17. Print 2017 Oct.
- Tamma PD, Souli M, Billard M, Campbell J, Conrad D, Ellison DW, Evans B, Evans SR, Greenwood-Quaintance KE, Filippov AA, Geres HS, Hamasaki T, Komarow L, Nikolich MP, Lodise TP, Nayak SU, Norice-Tra C, Patel R, Pride D, Russell J, Van Tyne D, Chambers HF, FowlerJr VG, Schooley RT; Antibacterial Resistance Leadership Group. Safety and microbiological activity of phage therapy in persons with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa: study protocol for a phase 1b/2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Trials. 2022 Dec 28;23(1):1057. doi: 10.1186/s13063-022-07047-5.
- De Baets F, Schelstraete P, Van Daele S, Haerynck F, Vaneechoutte M. Achromobacter xylosoxidans in cystic fibrosis: prevalence and clinical relevance. J Cyst Fibros. 2007 Jan;6(1):75-8. doi: 10.1016/j.jcf.2006.05.011. Epub 2006 Jun 21.
- Tetart M, Wallet F, Kyheng M, Leroy S, Perez T, Le Rouzic O, Wallaert B, Prevotat A. Impact of Achromobacter xylosoxidans isolation on the respiratory function of adult patients with cystic fibrosis. ERJ Open Res. 2019 Dec 8;5(4):00051-2019. doi: 10.1183/23120541.00051-2019. eCollection 2019 Oct.
- Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, Ruythooren F, Debaveye Y, Devolder D, Spriet I, Depypere M, Wagemans J, Lavigne R, Pirnay JP, Merabishvili M, De Munter P, Peetermans WE, Dupont L, Van Gerven L, Metsemakers WJ. Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2022 Aug;22(8):e208-e220. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00612-5. Epub 2022 Mar 3.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- STUDY25050049
- 005199A123 (Muu apuraha/rahoitusnumero: Cystic Fibrosis Foundation)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .