Bacteriófagos para Adultos com Fibrose Quística e Infeção Pulmonar Crónica por Achromobacter
Um Estudo Piloto de Fase 1, Aberto, Randomizado, de Viabilidade para Avaliar a Segurança e Tolerabilidade do Cocktail de Bacteriófagos Anti-Achromobacter, AchromoPhage, em Pessoas com Fibrose Quística e Infeções Pulmonares Crónicas por Achromobacter: O Estudo AchromoPhage
O objetivo deste ensaio clínico é avaliar se um novo tratamento denominado AchromoPhage é seguro e bem tolerado em adultos com fibrose quística (FQ) que têm infeções pulmonares de longa duração causadas pela bactéria Achromobacter. O AchromoPhage é uma mistura de quatro vírus naturais, denominados fagos, que são concebidos para atingir e eliminar o Achromobacter.
Este estudo irá incluir 12 participantes. Os participantes serão aleatoriamente distribuídos por um de três grupos para receber o AchromoPhage de diferentes formas: apenas por inalação, apenas por infusão intravenosa (IV), ou por inalação seguida de infusão IV.
Os participantes irão:
- Receber o medicamento do estudo durante as visitas à clínica ao longo de um período de três semanas.
- Fornecer amostras de sangue, expetoração, nasal e oral para que os investigadores possam medir como os fagos se movem pelo corpo, quanto tempo permanecem e se o organismo desenvolve uma resposta contra eles.
- Completar testes respiratórios e questionários de qualidade de vida.
A principal questão que este estudo irá responder é se o AchromoPhage causa efeitos secundários graves ou que limitem o tratamento nos primeiros 42 dias após a administração. Os investigadores também irão analisar alterações na função pulmonar, qualidade de vida, níveis de fagos no organismo e como o tratamento afeta o Achromobacter e outras bactérias nos pulmões.
O estudo está a ser conduzido na Universidade de Pittsburgh (Pittsburgh, PA) e na Universidade da Califórnia em San Diego (San Diego, CA).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O AchromoPhage é um cocktail de bacteriófagos derivado naturalmente, composto por quatro fagos geneticamente distintos e obrigatoriamente líticos (phiACH01, phiACH04, phiACH06 e phiACH07) com atividade in vitro demonstrada contra espécies de Achromobacter. O cocktail demonstrou atividade contra mais de 75% de um painel de 17 isolados geneticamente diversos de Achromobacter recolhidos de adultos com fibrose quística. Este estudo foi concebido para avaliar a segurança e tolerabilidade do AchromoPhage em adultos com fibrose quística que têm uma infeção pulmonar crónica por Achromobacter.
Este é um ensaio piloto e de viabilidade de fase 1, aberto e randomizado, realizado em dois locais: a Universidade de Pittsburgh, que servirá como centro coordenador, e a Universidade da Califórnia em San Diego. Os participantes elegíveis serão randomizados para receber AchromoPhage por uma de três vias de administração: administração inalada, administração intravenosa ou administração sequencial inalada seguida de intravenosa na mesma visita. Cada participante receberá três administrações semanais com doses crescentes.
Além de avaliar a segurança e tolerabilidade, o ensaio avaliará a função pulmonar e a qualidade de vida relacionada com a saúde, caracterizará os perfis farmacocinéticos do AchromoPhage em amostras de sangue e vias aéreas, e avaliará a resposta imunitária humoral aos fagos administrados. As análises exploratórias examinarão os efeitos farmacodinâmicos, incluindo alterações na abundância de Achromobacter, perfis da comunidade bacteriana, interações antibiótico-fago e dinâmicas fago-patogénicas.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Breuna N Bishop - Program Manager, Pittsburgh Phage Program, MSE
- Número de telefone: 412-368-6380
- E-mail: BRB415@pitt.edu
Estude backup de contato
- Nome: Kailey Hughes Kramer - Director, Translational Research Unit, PhD MPH
- Número de telefone: 412-648-6453
- E-mail: hugheskl4@upmc.edu
Locais de estudo
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California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92037
- Ainda não está recrutando
- University of California San Diego (UCSD)
-
Contato:
- Saima Aslam, MD MS
- Número de telefone: (619) 543-6146
- E-mail: saslam@health.ucsd.edu
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-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- Recrutamento
- University of Pittsburgh
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Contato:
- Bre Bishop, MSE
- Número de telefone: 412-368-6380
- E-mail: brb415@pitt.edu
-
Subinvestigador:
- Daria Van Tyne, PhD
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:
- Adultos de qualquer género, com 18 anos ou mais à data de inscrição.
- Peso igual ou superior a 40 kg.
- Diagnóstico de fibrose quística (FQ).
- Sintomas respiratórios estáveis nos 30 dias anteriores ao rastreio.
- Infeção respiratória crónica por Achromobacter, definida como isolamento por cultura de espécies de Achromobacter a partir de duas ou mais amostras respiratórias, orais e/ou nasofaríngeas fornecidas pelo participante nos 24 meses anteriores à data do pré-rastreio.
- Pelo menos um isolado de Achromobacter cultivado a partir de uma amostra respiratória, oral e/ou nasofaríngea fornecida pelo participante não mais de 60 dias antes da data prevista de inscrição deve ser suscetível a pelo menos 1 fago no cocktail AchromoPhage utilizando os ensaios do estudo.
- FEV1 ≥ (maior ou igual a) 40% do previsto no momento do rastreio.
- Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado ou, se aplicável, capacidade e vontade do tutor legal/representante para fornecer consentimento informado.
- Vontade de cumprir os procedimentos do estudo.
- Capacidade de viajar para a Universidade de Pittsburgh ou para a Universidade da Califórnia em San Diego para administração de fagos e visitas presenciais.
- Acordo para não se inscrever noutros estudos de bacteriófagos ou receber bacteriófagos para cuidados clínicos durante o estudo, exceto em situações de risco de vida.
- Para mulheres com potencial reprodutivo, teste de gravidez na urina negativo no momento do consentimento (antes da randomização e administração).
- Vontade de utilizar contraceção altamente eficaz ou outras medidas preventivas para evitar a conceção durante o estudo e durante 6 meses após a última dose de fago.
Nota, os critérios 5 e 6 são os critérios microbiológicos.
Critérios de Exclusão:
Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Doença médica grave que requeira tratamento sistémico ou hospitalização nos 30 dias anteriores ao rastreio (a menos que clinicamente estável e aprovado pelo IP).
- Exacerbação pulmonar aguda que requeira antibióticos sistémicos nos 30 dias anteriores ao rastreio.
- Doença respiratória aguda, incluindo infeção viral, nos 30 dias anteriores ao rastreio.
- Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) de grau 3 ou superior no momento ou nos 30 dias anteriores ao rastreio, definidas como valores de ALT ou AST >5,0 x limite superior do normal (LSN).
- Atualmente a amamentar, grávida ou a planear engravidar nos próximos 6 meses.
- Hemoglobina < 8 g/dL.
- Contagem absoluta de neutrófilos < 1000 células/uL.
- Intolerância a terapias inaladas.
- Alergia ou sensibilidade conhecida aos componentes do cocktail AchromoPhage.
- Qualquer outra condição que, na opinião do IP, interfira com a realização do estudo ou não seja do melhor interesse do participante.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de Inalação Isolada
Os participantes receberão uma única administração semanal de AchromoPhage por via inalatória, num total de três administrações. Cada administração semanal consiste em doses inalatórias crescentes do cocktail:
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AchromoPhage é um cocktail de quatro bacteriófagos geneticamente distintos, obrigatoriamente líticos (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) com atividade in vitro contra >75% de um painel de 17 isolados de Achromobacter geneticamente diversos de pessoas com fibrose quística.
Neste estudo, o AchromoPhage será administrado por via inalada, intravenosa ou sequencial inalada + intravenosa com escalonamento de dose semanal.
Cada participante receberá três administrações semanais, com doses totais escalonadas de 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU e 4×10⁹ PFU por via (o dobro da dose total no braço de combinação).
Outros nomes:
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Experimental: Braço de Administração Intravenosa Isolada
Os participantes receberão uma única administração semanal de AchromoPhage por via intravenosa. Cada administração semanal consiste em doses intravenosas crescentes do cocktail.
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AchromoPhage é um cocktail de quatro bacteriófagos geneticamente distintos, obrigatoriamente líticos (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) com atividade in vitro contra >75% de um painel de 17 isolados de Achromobacter geneticamente diversos de pessoas com fibrose quística.
Neste estudo, o AchromoPhage será administrado por via inalada, intravenosa ou sequencial inalada + intravenosa com escalonamento de dose semanal.
Cada participante receberá três administrações semanais, com doses totais escalonadas de 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU e 4×10⁹ PFU por via (o dobro da dose total no braço de combinação).
Outros nomes:
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Experimental: Braço de Combinação por Inalação + Intravenosa
Os participantes receberão uma administração semanal única de AchromoPhage, que consistirá numa dose inalada seguida de uma dose intravenosa administrada durante a mesma visita de estudo, com um intervalo de 60 minutos entre as doses. A escalada de dose semanal aplica-se a cada via, resultando numa dose total que é o dobro das vias únicas, conforme indicado:
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AchromoPhage é um cocktail de quatro bacteriófagos geneticamente distintos, obrigatoriamente líticos (phiACH01, phiACH04, phiACH06, phiACH07) com atividade in vitro contra >75% de um painel de 17 isolados de Achromobacter geneticamente diversos de pessoas com fibrose quística.
Neste estudo, o AchromoPhage será administrado por via inalada, intravenosa ou sequencial inalada + intravenosa com escalonamento de dose semanal.
Cada participante receberá três administrações semanais, com doses totais escalonadas de 4×10⁷ PFU, 4×10⁸ PFU e 4×10⁹ PFU por via (o dobro da dose total no braço de combinação).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de eventos adversos de Grau ≥4 relacionados com o tratamento ou toxicidades limitantes do tratamento
Prazo: 42 Dias
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Incidência de eventos adversos relacionados com o tratamento de Grau 4 ou superior ou quaisquer toxicidades limitantes do tratamento, avaliadas globalmente e por grupo de tratamento, desde a primeira dose até ao Dia 42.
A graduação da gravidade seguirá as definições de eventos adversos especificadas no protocolo.
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42 Dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na qualidade de vida relacionada com a saúde medida pelo Questionário de Fibrose Quística-(CFQ-R)
Prazo: 42 Dias
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Alteração na qualidade de vida relacionada com a saúde desde a linha de base até ao Dia 42, medida utilizando o Questionário de Fibrose Quística (CFQ-R), um instrumento validado e específico da doença que avalia os domínios da saúde física, emocional, social e respiratória na fibrose quística. Construto medido: Qualidade de vida relacionada com a saúde. Intervalo de pontuação: Cada domínio gera uma pontuação de 0 a 100, em que pontuações mais altas indicam melhor qualidade de vida. Pontuação: As pontuações dos domínios são calculadas como transformações lineares das respostas brutas; os domínios não são somados numa pontuação composta única. Interpretação: Aumentos nas pontuações dos domínios representam uma melhoria. |
42 Dias
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Concentração de AcromoFago por qPCR (Medida de Resultado Farmacocinético)
Prazo: Sangue: Dias 0, 7, 14, 21, 42. Escarro, zaragatoas nasais e zaragatoas orais: Dias 0, 7, 14, 21, 28, 35 e 42.
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As concentrações séricas quantitativas de cada componente fágico do AchromoPhage serão medidas por qPCR utilizando primers que amplificarão cada um dos 4 fagos do cocktail em momentos pré-definidos, após administração inalada, intravenosa ou combinada. PCR sanguíneo: Recolhido nos intervalos de 0, 10, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos após a administração do AchromoPhage durante as visitas de dosagem (Dias 0, 7 e 14) e uma vez nos Dias 21 e 42. Espetoração, zaragatoas nasais e zaragatoas orais: Recolhidos semanalmente (Dias 0, 7, 14, 21, 28, 35 e 42). |
Sangue: Dias 0, 7, 14, 21, 42. Escarro, zaragatoas nasais e zaragatoas orais: Dias 0, 7, 14, 21, 28, 35 e 42.
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Número de Participantes com Atividade de Anticorpos Neutralizantes de Fagos no Soro Emergente do Tratamento
Prazo: Dias 0, 7, 14, 21, 28 e 42
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A atividade quantitativa de anticorpos neutralizantes de fagos será medida em amostras de soro para avaliar as respostas imunes humorais emergentes do tratamento após a administração de AchromoPhage.
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Dias 0, 7, 14, 21, 28 e 42
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ghady Haidar, MD, University of Pittsburgh
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Suh GA, Lodise TP, Tamma PD, Knisely JM, Alexander J, Aslam S, Barton KD, Bizzell E, Totten KMC, Campbell JL, Chan BK, Cunningham SA, Goodman KE, Greenwood-Quaintance KE, Harris AD, Hesse S, Maresso A, Nussenblatt V, Pride D, Rybak MJ, Sund Z, van Duin D, Van Tyne D, Patel R; Antibacterial Resistance Leadership Group. Considerations for the Use of Phage Therapy in Clinical Practice. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Mar 15;66(3):e0207121. doi: 10.1128/AAC.02071-21. Epub 2022 Jan 18.
- Stellfox ME, Fernandes C, Shields RK, Haidar G, Hughes Kramer K, Dembinski E, Mangalea MR, Arya G, Canfield GS, Duerkop BA, Van Tyne D. Bacteriophage and antibiotic combination therapy for recurrent Enterococcus faecium bacteremia. mBio. 2024 Mar 13;15(3):e0339623. doi: 10.1128/mbio.03396-23. Epub 2024 Feb 14.
- Haidar G, Chan BK, Cho ST, Hughes Kramer K, Nordstrom HR, Wallace NR, Stellfox ME, Holland M, Kline EG, Kozar JM, Kilaru SD, Pilewski JM, LiPuma JJ, Cooper VS, Shields RK, Van Tyne D. Phage therapy in a lung transplant recipient with cystic fibrosis infected with multidrug-resistant Burkholderia multivorans. Transpl Infect Dis. 2023 Apr;25(2):e14041. doi: 10.1111/tid.14041. Epub 2023 Mar 2.
- Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, Hernandez-Morales A, Lancaster J, Lessor L, Barr JJ, Reed SL, Rohwer F, Benler S, Segall AM, Taplitz R, Smith DM, Kerr K, Kumaraswamy M, Nizet V, Lin L, McCauley MD, Strathdee SA, Benson CA, Pope RK, Leroux BM, Picel AC, Mateczun AJ, Cilwa KE, Regeimbal JM, Estrella LA, Wolfe DM, Henry MS, Quinones J, Salka S, Bishop-Lilly KA, Young R, Hamilton T. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10):e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17. Print 2017 Oct.
- Tamma PD, Souli M, Billard M, Campbell J, Conrad D, Ellison DW, Evans B, Evans SR, Greenwood-Quaintance KE, Filippov AA, Geres HS, Hamasaki T, Komarow L, Nikolich MP, Lodise TP, Nayak SU, Norice-Tra C, Patel R, Pride D, Russell J, Van Tyne D, Chambers HF, FowlerJr VG, Schooley RT; Antibacterial Resistance Leadership Group. Safety and microbiological activity of phage therapy in persons with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa: study protocol for a phase 1b/2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Trials. 2022 Dec 28;23(1):1057. doi: 10.1186/s13063-022-07047-5.
- De Baets F, Schelstraete P, Van Daele S, Haerynck F, Vaneechoutte M. Achromobacter xylosoxidans in cystic fibrosis: prevalence and clinical relevance. J Cyst Fibros. 2007 Jan;6(1):75-8. doi: 10.1016/j.jcf.2006.05.011. Epub 2006 Jun 21.
- Tetart M, Wallet F, Kyheng M, Leroy S, Perez T, Le Rouzic O, Wallaert B, Prevotat A. Impact of Achromobacter xylosoxidans isolation on the respiratory function of adult patients with cystic fibrosis. ERJ Open Res. 2019 Dec 8;5(4):00051-2019. doi: 10.1183/23120541.00051-2019. eCollection 2019 Oct.
- Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, Ruythooren F, Debaveye Y, Devolder D, Spriet I, Depypere M, Wagemans J, Lavigne R, Pirnay JP, Merabishvili M, De Munter P, Peetermans WE, Dupont L, Van Gerven L, Metsemakers WJ. Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2022 Aug;22(8):e208-e220. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00612-5. Epub 2022 Mar 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- STUDY25050049
- 005199A123 (Número de outro subsídio/financiamento: Cystic Fibrosis Foundation)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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