68Ga-PFD3 PET-kuvantaminen pienisoluisen keuhkosyövän diagnosoimiseksi ja arvioimiseksi

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) muodostaa noin 15 % kaikista keuhkosyövistä ja sen tunnuspiirteitä ovat aggressiivinen biologia, nopea kasvu sekä varhainen ja laajalle levinnyt etäpesäkkeiden muodostuminen. Se on erittäin tappava, ja laaja-alaisen sairauden omaavilla potilailla 5-vuotiselo on alle 7 %. Nykyinen hoitostandardi perustuu potilaiden kliiniseen luokitteluun rajoitettuun vaiheeseen (LS-SCLC) tai laajalle levinneeseen vaiheeseen (ES-SCLC), mikä perustavanlaatuisesti ohjaa hoitostrategioita. LS-SCLC, jossa sairaus on rajoittunut yhteen sädehoitoalueeseen, on mahdollisesti parantuvissa samanaikaisella kemoradioterapialla. Sen sijaan ES-SCLC, jossa on etäpesäkkeitä sädehoitoalueen ulkopuolella, hoidetaan ensisijaisesti systeemisellä kemoterapialla. Tarkka vaiheittaminen on siksi ratkaisevan tärkeää optimaalista potilaanhoitoa varten.

[18F]-FDG PET/CT on kulmakivi SCLC:n vaiheittamisessa sen korkean herkkyyden ansiosta aineenvaihdunnallisesti aktiivisten kasvainalueiden, mukaan lukien piilevien etäpesäkkeiden, havaitsemisessa. Tämä kyky on parantanut merkittävästi LS-SCLC:n ja ES-SCLC:n erottelun tarkkuutta ja siten ohjannut lopullisen sädehoidon asianmukaiseen käyttöön. [18F]-FDG-PET/CT:n kliininen hyöty kuitenkin heikkenee sen alhaisen spesifisyyden vuoksi. FDG:lle altistuminen on yleistä tulehdusprosesseissa ja muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mikä johtaa väärin positiivisiin tulkintoihin, erityisesti imusolmukkeissa. Tämä rajoitus voi aiheuttaa yliarviointia, jolloin osa todella rajoittuneen vaiheen sairautta sairastavista potilaista luokitellaan väärin laaja-alaisen vaiheen sairaudeksi. Näin ollen nämä potilaat saattavat joutua luopumaan mahdollisesti parantavasta sädehoidosta ja saavat vain palliatiivista kemoterapiaa, mikä edustaa merkittävää menetettyä hoitomahdollisuutta. Selvää korjaamatonta tarvetta on olemassa spesifisemmälle kuvantamisaineelle SCLC:lle.

Delta-like ligand 3 (DLL3) on solun pinnan proteiini, jota esiintyy harvoin terveissä aikuisissa kudoksissa, mutta jota yli-ilmentyy yli 80 %:ssa SCLC-tapauksista sekä muissa korkea-asteisissa neuroendokriinisissa kasvaimissa (esim. neuroendokriinisessa eturauhassyövässä, ruoansulatuskanavan neuroendokriinisissa kasvaimissa). Sen erittäin rajoittunut ilmentymisprofiili tekee DLL3:sta poikkeuksellisen lupaavan kohteen sekä diagnosoinnille että hoidolle. Useita DLL3-kohdennettuja hoitoaineita, kuten vasta-aine-lääke-konjugaatteja (esim. rovalpituzumab tesirine) ja kaksispesifisiä T-solujen aktivoijia, kehitetään tai niitä testataan kliinisissä tutkimuksissa. Siksi DLL3-ilmentymisen havaitsemiseen tarkoitettu kuvantamisaine ei vain auttaisi diagnosoinnissa ja vaiheittamisessa, vaan voisi myös toimia biomarkkerina potilaiden valinnassa, jotka todennäköisimmin hyötyvät näistä kohdennetuista hoidoista – käsite, joka tunnetaan potilaan stratifikaationa teranostiikassa.

Jotta tämä kohde voidaan soveltaa kuvantamiseen, kuvantamisaineen on oltava suotuisat farmakokineettiset ominaisuudet. Nanovasta-aineet, jotka periytyvät kamelieläinten yksialueisista vasta-aineista, ovat noin 15 kDa kokoisia, mikä on huomattavasti pienempi kuin perinteisten monoklonaalisten vasta-aineiden (~150 kDa). Tämä pieni koko tarjoaa useita etuja kuvantamiselle: parempi kudosläpäisykyky, nopea poistuminen verenkierrosta ja vähentynyt immunogeenisyys. PFD3 on uusi kuvantamisaine, joka on rakennettu konjugoimalla DLL3-spesifinen nanovasta-aine kelanttiin 68Ga-radioaktiivista merkitsemistä varten. Tämä suunnittelu tarjoaa kaksinkertaiset edut: ensinnäkin nanovasta-aineen korkea affiniteetti ja spesifisyys DLL3:lle varmistaa kohdennetun kertymisen kasvaimissa, mikä vähentää kohdistumatonta sitoutumista. Toiseksi nanovasta-aineen farmakokineettiset ominaisuudet johtavat lyhyempään elävän organismin pysymisaikaan verrattuna monoklonaalisten vasta-aineiden perustuviin kuvantamisaineisiin, mikä mahdollistaa saman päivän kuvantamisprotokollat parantuneella potilaan mukavuudella ja mahdollisesti parantuneilla turvallisuusominaisuuksilla ennalta arvattavamman radiofarmaseuttisen säilyvyyden ansiosta. Lisäksi kasvava määrä DLL3:een kohdennettuja hoitoaineita tekee mukana tulevan diagnostiikkatyökalun, kuten PFD3:n, kehittämisestä kliinisesti merkitykselliseksi sekä potilaiden valinnan että hoidon seurannan kannalta.

Annettuun taustaan perustuen tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT:n turvallisuutta ja kuvantamissuorituskykyä SCLC-potilailla. Lisäksi suoritetaan suora vertailu [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT:n ja laajasti käytetyn [18F]-FDG PET/CT:n välillä määrittääkseen tämän uuden, kohde-spesifisen merkkiaineen suhteellisen diagnostiikan suorituskyvyn.