68Ga-PFD3 PET-beeldvorming voor de diagnose en evaluatie van kleincellig longcarcinoom

Kleincellig longcarcinoom (SCLC) vormt ongeveer 15% van alle longkankers en wordt gekenmerkt door zijn agressieve biologie, snelle groei en vroege, wijdverspreide metastasering. Het is zeer dodelijk, met een 5-jaarsoverleving van minder dan 7% voor patiënten met uitgebreid-stadiumziekte. De huidige standaardzorg is gebaseerd op de klinische stadiering van patiënten als beperkt-stadium (LS-SCLC) of uitgebreid-stadium (ES-SCLC), wat fundamenteel de therapeutische strategieën bepaalt. LS-SCLC, waarbij de ziekte beperkt is tot een enkel bestralingsgebied, is potentieel geneesbaar met gelijktijdige chemoradiotherapie. Daarentegen wordt ES-SCLC, met uitzaaiingen buiten een enkel bestralingsveld, primair behandeld met systemische chemotherapie. Accurate stadiering is daarom cruciaal voor optimaal patiëntenmanagement.

[18F]-FDG PET/CT is een hoeksteen voor het stadiëren van SCLC vanwege zijn hoge gevoeligheid in het detecteren van metabool actieve tumoren, inclusief occulte metastasen. Deze mogelijkheid heeft de nauwkeurigheid van het onderscheiden van LS-SCLC en ES-SCLC aanzienlijk verbeterd, waardoor het gebruik van definitieve radiotherapie beter kan worden gestuurd. Echter, de klinische bruikbaarheid van [18F]-FDG-PET/CT wordt gehinderd door zijn suboptimale specificiteit. FDG-aviditeit komt vaak voor bij ontstekingsprocessen en andere maligniteiten, wat leidt tot fout-positieve interpretaties, vooral in lymfeklieren. Deze beperking kan resulteren in overstadiering, waardoor een subset van patiënten met werkelijk beperkt-stadiumziekte ten onrechte als uitgebreid-stadium wordt geclassificeerd. Bijgevolg kunnen deze patiënten potentieel genezende radiotherapie worden onthouden en alleen palliatieve chemotherapie ontvangen, wat een aanzienlijk gemiste therapeutische kans vertegenwoordigt. Er is een duidelijk onvervulde behoefte aan een meer specifieke beeldvormingsagent voor SCLC.

Delta-like ligand 3 (DLL3) is een celoppervlakte-eiwit dat zelden tot expressie komt in gezonde volwassen weefsels, maar overexpressie vertoont in meer dan 80% van de SCLC-gevallen, evenals in andere hooggradige neuro-endocriene tumoren (bijv. neuro-endocrien prostaatcarcinoom, neuro-endocriene tumoren van het maag-darmkanaal). Zijn sterk beperkte expressieprofiel maakt DLL3 een uitzonderlijk veelbelovend doelwit voor zowel diagnose als therapie. Verschillende DLL3-gerichte therapeutische middelen, zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten (bijv. rovalpituzumab tesirine) en bispecifieke T-celengagers, zijn in ontwikkeling of in klinische onderzoeken. Daarom zou een beeldvormingssond voor het detecteren van DLL3-expressie niet alleen kunnen helpen bij diagnose en stadiering, maar ook dienen als een biomarker om patiënten te selecteren die het meest waarschijnlijk baat hebben bij deze doelgerichte therapieën - een concept bekend als patiëntenstratificatie voor theranostiek.

Om dit doelwit te vertalen naar beeldvorming, moet de sond gunstige farmacokinetiek hebben. Nanobodies, afgeleid van camelide enkel-domein antilichamen, hebben een grootte van ongeveer 15 kDa, aanzienlijk kleiner dan conventionele monoklonale antilichamen (~150 kDa). Deze kleine grootte biedt verschillende voordelen voor beeldvorming: superieure weefselpenetratie, snelle klaring uit de bloedbaan en verminderde immunogeniciteit. PFD3 is een nieuwe sond geconstrueerd door conjugatie van een DLL3-specifiek nanobody met een chelator voor 68Ga-radiolabeling. Dit ontwerp biedt dubbele voordelen: ten eerste zorgen de hoge affiniteit en specificiteit van de nanobody voor DLL3 voor gerichte accumulatie in tumoren, waardoor off-target binding wordt geminimaliseerd. Ten tweede resulteert de farmacokinetiek van de nanobody in een kortere in vivo verblijftijd vergeleken met op monoklonale antilichamen gebaseerde sonden, waardoor beeldvormingsprotocollen op dezelfde dag mogelijk zijn met verbeterd patiëntgemak en potentieel verbeterde veiligheidsprofielen door meer voorspelbare retentie van het radiofarmacon. Bovendien maakt de groeiende pijplijn van DLL3-gerichte therapeutica de ontwikkeling van een bijbehorend diagnostisch hulpmiddel zoals PFD3 klinisch relevant voor zowel patiëntenselectie als behandelingmonitoring.

Gezien deze achtergrond heeft deze studie tot doel de veiligheid en beeldvormingsprestatie van [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT te evalueren in menselijke proefpersonen met SCLC. Bovendien zal een directe vergelijking tussen [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT en het veelgebruikte [18F]-FDG PET/CT worden uitgevoerd om de relatieve diagnostische prestatie van deze nieuwe, doelwit-specifieke tracer te bepalen.