Imagerie TEP au ⁶⁸Ga-PFD3 pour le diagnostic et l'évaluation du cancer du poumon à petites cellules

Le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) représente environ 15 % de tous les cancers du poumon et se caractérise par sa biologie agressive, sa croissance rapide et ses métastases précoces et étendues. Il est très mortel, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 7 % pour les patients atteints de la maladie à stade étendu. La norme de soins actuelle repose sur la stadification clinique des patients en stade limité (CPPC-SL) ou en stade étendu (CPPC-SE), qui dicte fondamentalement les stratégies thérapeutiques. Le CPPC-SL, où la maladie est confinée à un seul champ de radiothérapie, est potentiellement curable par une chimioradiothérapie concomitante. À l'inverse, le CPPC-SE, avec des métastases au-delà d'un seul champ de radiothérapie, est principalement traité par une chimiothérapie systémique. Une stadification précise est donc cruciale pour une prise en charge optimale du patient.

La TEP/TDM au [18F]-FDG est un pilier pour la stadification du CPPC en raison de sa haute sensibilité dans la détection des sites tumoraux métaboliquement actifs, y compris les métastases occultes. Cette capacité a considérablement amélioré la précision de la distinction entre le CPPC-SL et le CPPC-SE, guidant ainsi l'utilisation appropriée de la radiothérapie définitive. Cependant, l'utilité clinique de la TEP/TDM au [18F]-FDG est entravée par sa spécificité sous-optimale. L'avidité pour le FDG est courante dans les processus inflammatoires et d'autres malignités, conduisant à des interprétations faussement positives, en particulier dans les ganglions lymphatiques. Cette limitation peut entraîner une sur-stadification, provoquant qu'un sous-groupe de patients atteints d'une maladie véritablement à stade limité soit incorrectement classé comme étant à stade étendu. Par conséquent, ces patients peuvent se voir refuser une radiothérapie potentiellement curative et ne recevoir qu'une chimiothérapie palliative, ce qui représente une opportunité thérapeutique significative manquée. Il existe un besoin non satisfait évident pour un agent d'imagerie plus spécifique pour le CPPC.

Le ligand 3 de type delta (DLL3) est une protéine de surface cellulaire rarement exprimée dans les tissus adultes sains, mais surexprimée dans plus de 80 % des cas de CPPC, ainsi que dans d'autres tumeurs neuroendocrines de haut grade (par exemple, le cancer de la prostate neuroendocrine, les tumeurs neuroendocrines du tractus gastro-intestinal). Son profil d'expression hautement restreint fait de DLL3 une cible exceptionnellement prometteuse à la fois pour le diagnostic et la thérapie. Plusieurs agents thérapeutiques ciblant DLL3, tels que les conjugués anticorps-médicament (par exemple, le rovalpituzumab tesirine) et les activateurs de cellules T bispécifiques, sont en développement ou en essais cliniques. Par conséquent, une sonde d'imagerie pour détecter l'expression de DLL3 pourrait non seulement aider au diagnostic et à la stadification, mais aussi servir de biomarqueur pour sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces thérapies ciblées – un concept connu sous le nom de stratification des patients pour la théranostique.

Pour traduire cette cible en imagerie, la sonde doit avoir une pharmacocinétique favorable. Les nanobodies, dérivés d'anticorps à domaine unique de camélidés, ont une taille d'environ 15 kDa, nettement plus petite que celle des anticorps monoclonaux conventionnels (~150 kDa). Cette petite taille confère plusieurs avantages pour l'imagerie : une pénétration tissulaire supérieure, une élimination rapide de la circulation sanguine et une immunogénicité réduite. PFD3 est une nouvelle sonde construite en conjuguant un nanobody spécifique à DLL3 avec un chélateur pour le marquage radioactif au 68Ga. Cette conception offre un double avantage : premièrement, l'affinité et la spécificité élevées du nanobody pour DLL3 assurent une accumulation ciblée dans les tumeurs, minimisant la liaison non ciblée. Deuxièmement, la pharmacocinétique du nanobody entraîne un temps de résidence in vivo plus court par rapport aux sondes basées sur des anticorps monoclonaux, permettant des protocoles d'imagerie le même jour avec une commodité accrue pour le patient et des profils de sécurité potentiellement améliorés en raison d'une rétention du radiopharmaceutique plus prévisible. De plus, le pipeline croissant de thérapeutiques dirigées contre DLL3 rend le développement d'un outil de diagnostic d'accompagnement comme PFD3 cliniquement pertinent à la fois pour la sélection des patients et le suivi du traitement.

Compte tenu de ce contexte, cette étude vise à évaluer la sécurité et les performances d'imagerie de la TEP/TDM au [68Ga]Ga-PFD3 chez des sujets humains atteints de CPPC. De plus, une comparaison directe entre la TEP/TDM au [68Ga]Ga-PFD3 et la TEP/TDM au [18F]-FDG largement utilisée sera menée pour déterminer les performances diagnostiques relatives de ce nouveau traceur spécifique à la cible.