68Ga-PFD3 PET-bildtagning för diagnos och utvärdering av småcellig lungcancer

Småcellig lungcancer (SCLC) utgör cirka 15 % av alla lungcancerfall och kännetecknas av sin aggressiva biologi, snabb tillväxt och tidig, utbredd metastasering. Den är mycket dödlig, med en 5-årsöverlevnad på mindre än 7 % för patienter med extensiv sjukdom. Den nuvarande standardbehandlingen bygger på klinisk stadieställning av patienter som antingen begränsad sjukdom (LS-SCLC) eller extensiv sjukdom (ES-SCLC), vilket i grunden styr terapeutiska strategier. LS-SCLC, där sjukdomen är begränsad till ett enda strålfält, är potentiellt botbar med samtidig kemoradioterapi. Omvänt behandlas ES-SCLC, med metastaser utanför ett enda strålfält, främst med systemisk kemoterapi. Korrekt stadieställning är därför avgörande för optimal patienthantering.

[18F]-FDG PET/CT är en hörnsten för stadieställning av SCLC på grund av dess höga känslighet för att upptäcka metaboliskt aktiva tumörplatser, inklusive okulta metastaser. Denna förmåga har avsevärt förbättrat noggrannheten i att särskilja LS-SCLC från ES-SCLC, och därmed vägleda lämplig användning av definitiv strålbehandling. Emellertid begränsas den kliniska användbarheten av [18F]-FDG-PET/CT av dess suboptimala specificitet. FDG-aviditet är vanlig vid inflammatoriska processer och andra maligniteter, vilket leder till falskt positiva tolkningar, särskilt i lymfknutor. Denna begränsning kan resultera i överstadieställning, vilket gör att en del patienter med verkligt begränsad sjukdom felaktigt klassificeras som extensiv sjukdom. Följaktligen kan dessa patienter nekas potentiellt botande strålbehandling och endast få palliativ kemoterapi, vilket representerar en betydande missad terapeutisk möjlighet. Det finns ett klart otillfredsställt behov av en mer specifik kontrastmedel för SCLC.

Delta-like ligand 3 (DLL3) är ett cellmembranprotein som sällan uttrycks i friska vuxna vävnader men är överuttryckt i över 80 % av SCLC-fall, liksom i andra högmaligna neuroendokrina tumörer (t.ex. neuroendokrin prostatacancer, neuroendokrina tumörer i mag-tarmkanalen). Dess mycket begränsade uttrycksprofil gör DLL3 till ett exceptionellt lovande mål för både diagnostik och terapi. Flera DLL3-riktade terapeutiska agenser, såsom antikropp-läkemedelskonjugat (t.ex. rovalpituzumab tesirine) och bispecifika T-cell-engagers, är under utveckling eller i kliniska prövningar. Därför skulle en kontrastmedel för att detektera DLL3-uttryck inte bara kunna hjälpa till vid diagnostik och stadieställning, utan också fungera som en biomarkör för att välja ut patienter som med största sannolikhet kommer att dra nytta av dessa riktade terapier – ett koncept känt som patientstratifiering för teranostik.

För att översätta detta mål till avbildning måste kontrastmedlet ha gynnsam farmakokinetik. Nanokroppar, härledda från kameldjursspecifika enkeldomänantikroppar, är ungefär 15 kDa i storlek, betydligt mindre än konventionella monoklonala antikroppar (~150 kDa). Denna lilla storlek ger flera fördelar för avbildning: överlägsen vävnadspenetrering, snabb rensning från blodomloppet och reducerad immunogenicitet. PFD3 är en ny kontrastmedel konstruerad genom att konjugera en DLL3-specifik nanokropp med en kelator för 68Ga-radiolabeling. Denna design erbjuder dubbla fördelar: för det första säkerställer nanokroppens höga affinitet och specificitet för DLL3 riktad ackumulering i tumörer, vilket minimerar icke-målbindning. För det andra resulterar nanokroppens farmakokinetik i en kortare in vivo uppehållstid jämfört med monoklonala antikroppsbaserade kontrastmedel, vilket möjliggör avbildningsprotokoll samma dag med ökad patientbekvämlighet och potentiellt förbättrad säkerhetsprofil på grund av mer förutsägbar radiopharmaceutical retention. Dessutom gör den växande pipelinen av DLL3-riktade terapeutika utvecklingen av ett tillhörande diagnostiskt verktyg som PFD3 kliniskt relevant för både patienturval och behandlingsövervakning.

Med denna bakgrund syftar denna studie till att utvärdera säkerheten och avbildningsprestandan hos [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT hos mänskliga försökspersoner med SCLC. Vidare kommer en direkt jämförelse mellan [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT och det allmänt använda [18F]-FDG PET/CT att genomföras för att fastställa den relativa diagnostiska prestandan hos denna nya, målspecifika spårämne.