ПЭТ-визуализация с 68Ga-PFD3 для диагностики и оценки мелкоклеточного рака легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет примерно 15% всех случаев рака легкого и характеризуется агрессивной биологией, быстрым ростом и ранним, широко распространенным метастазированием. Он является высоколетальным, с 5-летней выживаемостью менее 7% для пациентов с распространенной стадией заболевания. Текущий стандарт лечения основывается на клиническом стадировании пациентов как с ограниченной стадией (ОС-МРЛ) или распространенной стадией (РС-МРЛ), что принципиально определяет терапевтические стратегии. ОС-МРЛ, при котором заболевание ограничено одним полем облучения, потенциально излечимо с помощью одновременной химиолучевой терапии. Напротив, РС-МРЛ, с метастазами за пределами одного поля облучения, лечится в первую очередь системной химиотерапией. Таким образом, точное стадирование критически важно для оптимального ведения пациента.

ПЭТ/КТ с [18F]-ФДГ является краеугольным камнем для стадирования МРЛ благодаря своей высокой чувствительности в обнаружении метаболически активных опухолевых очагов, включая скрытые метастазы. Эта способность значительно улучшила точность различения ОС-МРЛ от РС-МРЛ, тем самым направляя соответствующее использование радикальной лучевой терапии. Однако клиническая полезность ПЭТ/КТ с [18F]-ФДГ ограничивается ее неоптимальной специфичностью. ФДГ-авидность часто встречается при воспалительных процессах и других злокачественных новообразованиях, что приводит к ложноположительным интерпретациям, особенно в лимфатических узлах. Это ограничение может привести к гиперстадированию, вызывая неправильную классификацию подгруппы пациентов с действительно ограниченной стадией заболевания как распространенную стадию. Следовательно, этим пациентам может быть отказано в потенциально излечивающей лучевой терапии, и они получат только паллиативную химиотерапию, что представляет собой значительную упущенную терапевтическую возможность. Существует явная неудовлетворенная потребность в более специфичном контрастном средстве для МРЛ.

Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — это белок клеточной поверхности, который редко экспрессируется в здоровых тканях взрослого человека, но сверхэкспрессируется в более чем 80% случаев МРЛ, а также при других высокозлокачественных нейроэндокринных опухолях (например, нейроэндокринном раке предстательной железы, нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта). Его высокоограниченный профиль экспрессии делает DLL3 исключительно перспективной мишенью как для диагностики, так и для терапии. Несколько терапевтических агентов, нацеленных на DLL3, таких как конъюгаты антитело-лекарство (например, ровалпитузумаб тезирин) и биспецифические T-клеточные энжеры, находятся в разработке или клинических испытаниях. Поэтому зонд для визуализации для обнаружения экспрессии DLL3 мог бы не только помочь в диагностике и стадировании, но и служить биомаркером для отбора пациентов, наиболее вероятно получающих пользу от этих таргетных терапий — концепция, известная как стратификация пациентов для тераностики.

Для преобразования этой мишени в визуализацию зонд должен обладать благоприятной фармакокинетикой. Нанотела, полученные из однодоменных антител верблюдовых, имеют размер примерно 15 кДа, что значительно меньше, чем у традиционных моноклональных антител (~150 кДа). Этот малый размер дает несколько преимуществ для визуализации: превосходное проникновение в ткани, быстрое выведение из кровотока и сниженная иммуногенность. PFD3 — это новый зонд, созданный путем конъюгации специфичного к DLL3 нанотела с хелатором для радиомечения 68Ga. Эта конструкция предлагает двойные преимущества: во-первых, высокая аффинность и специфичность нанотела к DLL3 обеспечивают целенаправленное накопление в опухолях, минимизируя связывание вне мишени. Во-вторых, фармакокинетика нанотела приводит к более короткому времени пребывания in vivo по сравнению со зондами на основе моноклональных антител, что позволяет использовать протоколы визуализации в тот же день с повышенным удобством для пациента и потенциально улучшенными профилями безопасности благодаря более предсказуемому удержанию радиофармпрепарата. Более того, растущий ряд терапевтических средств, направленных на DLL3, делает разработку сопутствующего диагностического инструмента, такого как PFD3, клинически значимой как для отбора пациентов, так и для мониторинга лечения.

Учитывая этот контекст, данное исследование направлено на оценку безопасности и визуализационных характеристик ПЭТ/КТ с [68Ga]Ga-PFD3 у людей с МРЛ. Кроме того, будет проведено прямое сравнение ПЭТ/КТ с [68Ga]Ga-PFD3 и широко используемой ПЭТ/КТ с [18F]-ФДГ для определения относительной диагностической эффективности этого нового, специфичного к мишени трассера.