68Ga-PFD3 PET-bildedannelse for diagnostisering og evaluering av småcellet lungekreft

Småcelle lungekreft (SCLC) utgjør omtrent 15 % av alle lungekrefttilfeller og kjennetegnes ved aggressiv biologi, rask vekst og tidlig, utbredt metastasering. Den er svært dødelig, med en 5-års overlevelsesrate på mindre enn 7 % for pasienter med sykdom i utbredt stadium. Dagens standardbehandling baserer seg på klinisk stadieinndeling av pasienter som enten begrenset stadium (LS-SCLC) eller utbredt stadium (ES-SCLC), som i hovedsak dikterer terapeutiske strategier. LS-SCLC, der sykdommen er begrenset til et enkelt strålefelt, er potensielt helbredelig med samtidig kjemoradioterapi. Derimot behandles ES-SCLC, med metastaser utenfor et enkelt strålefelt, primært med systemisk kjemoterapi. Nøyaktig stadieinndeling er derfor avgjørende for optimal pasientbehandling.

[18F]-FDG PET/CT er et hjørnestein for stadieinndeling av SCLC på grunn av sin høye sensitivitet i å oppdage metabolisk aktive tumorseter, inkludert okkulte metastaser. Denne evnen har betydelig forbedret nøyaktigheten i å skille LS-SCLC fra ES-SCLC, og dermed veilede riktig bruk av definitiv radioterapi. Imidlertid hemmer suboptimal spesifisitet den kliniske nytten av [18F]-FDG-PET/CT. FDG-aviditet er vanlig i inflammatoriske prosesser og andre maligniteter, noe som fører til falsk-positive tolkninger, spesielt i lymfeknuter. Denne begrensningen kan føre til overstadieinndeling, noe som får en undergruppe av pasienter med virkelig begrenset stadiumssykdom til å bli feilaktig klassifisert som utbredt stadium. Følgelig kan disse pasientene bli nektet potensielt helbredelig radioterapi og kun motta palliativ kjemoterapi, noe som representerer en betydelig tapt terapeutisk mulighet. Det er et klart uoppfylt behov for et mer spesifikt kontrastmiddel for SCLC.

Delta-like ligand 3 (DLL3) er et celleoverflateprotein som sjelden uttrykkes i friske voksne vev, men som er overuttrykt i over 80 % av SCLC-tilfeller, samt i andre høggradige nevroendokrine svulster (f.eks. nevroendokrin prostatakreft, nevroendokrine svulster i mage-tarmkanalen). Dets høyt begrensede uttrykksprofil gjør DLL3 til et usedvanlig lovende mål for både diagnostikk og terapi. Flere DLL3-retterte terapeutiske midler, som antistoff-legemiddel-konjugater (f.eks. rovalpituzumab tesirine) og bispesifikke T-celle-engasjørere, er under utvikling eller i kliniske studier. Derfor kan et bildeavbildningssøkelys for å oppdage DLL3-uttrykk ikke bare hjelpe til med diagnostikk og stadieinndeling, men også tjene som en biomarkør for å velge pasienter som mest sannsynlig vil dra nytte av disse målrettede terapiene – et konsept kjent som pasientstratifikering for teranostikk.

For å oversette dette målet til avbildning, må søkelyset ha gunstig farmakokinetikk. Nanobodyer, avledet fra kamelide enkeltdomene-antistoffer, er omtrent 15 kDa i størrelse, betydelig mindre enn konvensjonelle monoklonale antistoffer (~150 kDa). Denne lille størrelsen gir flere fordeler for avbildning: overlegen vevspenetrering, rask klaring fra blodbanen og redusert immunogenitet. PFD3 er et nytt søkelys konstruert ved å konjugere en DLL3-spesifikk nanobody med en kelator for 68Ga-radiofarging. Denne designen tilbyr doble fordeler: for det første sikrer nanobodyens høye affinitet og spesifisitet for DLL3 målrettet akkumulering i svulster, og minimerer binding utenfor målet. For det andre resulterer nanobodyens farmakokinetikk i kortere in vivo oppholdstid sammenlignet med monoklonale antistoffbaserte søkelys, noe som muliggjør avbildningsprotokoller samme dag med forbedret pasientbekvemmelighet og potensielt forbedrede sikkerhetsprofiler på grunn av mer forutsigbar radiofarmasøytisk retensjon. Videre gjør den voksende pipelinen av DLL3-retterte terapeutiske midler utviklingen av et tilhørende diagnostisk verktøy som PFD3 klinisk relevant for både pasientutvalg og behandlingsovervåking.

Gitt denne bakgrunnen, har denne studien som mål å evaluere sikkerheten og avbildningsytelsen til [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT hos menneskelige forsøkspersoner med SCLC. Videre vil en direkte sammenligning mellom [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT og det mye brukte [18F]-FDG PET/CT bli utført for å fastslå den relative diagnostiske ytelsen til denne nye, målspesifikke sporstoffet.