68Ga-PFD3 PET-billeddannelse til diagnosticering og evaluering af småcellet lungekræft

Småcellet lungecancer (SCLC) udgør cirka 15% af alle lungekræfttilfælde og er kendetegnet ved sin aggressive biologi, hurtige vækst og tidlig, udbredt metastase. Det er yderst dødeligt, med en 5-års overlevelsesrate på mindre end 7% for patienter med udbredt sygdom. Den nuværende standardbehandling er baseret på klinisk stadieinddeling af patienter som enten begrænset stadium (LS-SCLC) eller udbredt stadium (ES-SCLC), som fundamentalt dikterer terapeutiske strategier. LS-SCLC, hvor sygdommen er begrænset til et enkelt stråleportområde, er potentielt helbredelig med samtidig kemoradioterapi. Omvendt behandles ES-SCLC, med metastaser ud over et enkelt strålefelt, primært med systemisk kemoterapi. Præcis stadieinddeling er derfor afgørende for optimal patienthåndtering.

[18F]-FDG PET/CT er en hjørnesten for stadieinddeling af SCLC på grund af dens høje følsomhed til at opdage metabolisk aktive tumorsæder, inklusive okkulte metastaser. Denne evne har væsentligt forbedret nøjagtigheden af at skelne LS-SCLC fra ES-SCLC, og derved vejlede passende brug af definitiv radioterapi. Den kliniske anvendelighed af [18F]-FDG-PET/CT er dog hæmmet af dens suboptimale specificitet. FDG-aviditet er almindelig i inflammatoriske processer og andre maligniteter, hvilket fører til falsk-positive fortolkninger, især i lymfeknuder. Denne begrænsning kan resultere i overstadieinddeling, hvilket får en undergruppe af patienter med reelt begrænset stadium til at blive fejlklassificeret som udbredt stadium. Som følge heraf kan disse patienter blive nægtet potentielt helbredende radioterapi og kun modtage palliativ kemoterapi, hvilket repræsenterer et betydeligt tabt terapeutisk mulighed. Der er et klart uopfyldt behov for et mere specifikt kontrastmiddel til SCLC.

Delta-like ligand 3 (DLL3) er et celleoverfladeprotein, der sjældent udtrykkes i sunde voksne væv, men er overudtrykt i over 80% af SCLC-tilfælde, samt i andre højgradige neuroendokrine tumorer (f.eks. neuroendokrin prostatakræft, neuroendokrine tumorer i mave-tarmkanalen). Dets højt begrænsede udtryksprofil gør DLL3 til et exceptionelt lovende mål for både diagnostik og terapi. Flere DLL3-målrettede terapeutiske midler, såsom antistof-lægemiddelkonjugater (f.eks. rovalpituzumab tesirine) og bispecifikke T-celle-engagører, er under udvikling eller i kliniske forsøg. Derfor kunne en billeddannelsessonde til detektion af DLL3-udtryk ikke kun bistå i diagnostik og stadieinddeling, men også tjene som en biomarkør til at udvælge patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af disse målrettede terapier – et koncept kendt som patientstratificering for teranostik.

For at oversætte dette mål til billeddannelse, skal sonden have favorabel farmakokinetik. Nanobodyer, der stammer fra kamelid en-domæne-antistoffer, er cirka 15 kDa i størrelse, betydeligt mindre end konventionelle monoklonale antistoffer (~150 kDa). Denne lille størrelse giver flere fordele for billeddannelse: overlegen vævspenetration, hurtig klaring fra blodbanen og reduceret immunogenicitet. PFD3 er en ny sond konstrueret ved at konjugere en DLL3-specifik nanobody med en chelator til 68Ga-radioaktivering. Dette design tilbyder dobbelte fordele: for det første sikrer nanobodyens høje affinitet og specificitet for DLL3 målrettet akkumulering i tumorer, hvilket minimerer binding uden for målet. For det andet resulterer nanobodyens farmakokinetik i en kortere in vivo opholdstid sammenlignet med monoklonale antistof-baserede sonde, hvilket muliggør billeddannelse samme dag med forbedret patientbekvemmelighed og potentielt forbedrede sikkerhedsprofiler på grund af mere forudsigelig radiofarmakonretention. Desuden gør den voksende pipeline af DLL3-retterede terapeutika udviklingen af et ledsagende diagnostisk værktøj som PFD3 klinisk relevant for både patientudvælgelse og behandlingsmonitorering.

Med denne baggrund sigter denne undersøgelse mod at evaluere sikkerheden og billeddannelsespræstationen af [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT hos menneskelige forsøgspersoner med SCLC. Desuden vil en direkte sammenligning mellem [68Ga]Ga-PFD3 PET/CT og den bredt anvendte [18F]-FDG PET/CT blive udført for at bestemme den relative diagnostiske præstation af denne nye, målrettede tracer.