68Ga-PFD3 PET Imaging for the Diagnosis and Evaluation of Small Cell Lung Cancer

O carcinoma de pequenas células do pulmão (CPCP) constitui aproximadamente 15% de todos os cancros do pulmão e caracteriza-se pela sua biologia agressiva, crescimento rápido e metástases precoces e disseminadas. É altamente letal, com uma taxa de sobrevivência a 5 anos inferior a 7% para doentes com doença em estadio extenso. O atual padrão de cuidados baseia-se na estadiação clínica dos doentes como estadio limitado (CPCP-EL) ou estadio extenso (CPCP-EE), o que fundamentalmente dita as estratégias terapêuticas. O CPCP-EL, onde a doença está confinada a um único campo de radiação, é potencialmente curável com quimiorradioterapia concomitante. Pelo contrário, o CPCP-EE, com metástases para além de um único campo de radiação, é tratado principalmente com quimioterapia sistémica. Uma estadiação precisa é, portanto, crítica para uma gestão ótima do doente.

A PET/TC com [18F]-FDG é uma pedra angular para a estadiação do CPCP devido à sua elevada sensibilidade na deteção de locais tumorais metabolicamente ativos, incluindo metástases ocultas. Esta capacidade melhorou significativamente a precisão na distinção entre CPCP-EL e CPCP-EE, orientando assim o uso apropriado de radioterapia definitiva. No entanto, a utilidade clínica da PET/TC com [18F]-FDG é dificultada pela sua especificidade subótima. A avidez por FDG é comum em processos inflamatórios e outras malignidades, levando a interpretações falsamente positivas, particularmente em gânglios linfáticos. Esta limitação pode resultar em sob-estadiação, fazendo com que um subconjunto de doentes com doença verdadeiramente em estadio limitado seja incorretamente classificado como estadio extenso. Consequentemente, estes doentes podem ser privados de radioterapia potencialmente curativa e receber apenas quimioterapia paliativa, representando uma oportunidade terapêutica significativamente perdida. Existe uma clara necessidade não satisfeita de um agente de imagem mais específico para o CPCP.

O ligando 3 do tipo Delta (DLL3) é uma proteína da superfície celular que raramente é expressa em tecidos adultos saudáveis, mas é sobreexpressa em mais de 80% dos casos de CPCP, bem como noutros tumores neuroendócrinos de alto grau (por exemplo, cancro da próstata neuroendócrino, tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal). O seu perfil de expressão altamente restrito torna o DLL3 um alvo excecionalmente promissor tanto para diagnóstico como para terapia. Vários agentes terapêuticos direcionados ao DLL3, como conjugados anticorpo-fármaco (por exemplo, rovalpituzumab tesirine) e engajadores de células T biespecíficos, estão em desenvolvimento ou em ensaios clínicos. Portanto, uma sonda de imagem para detetar a expressão de DLL3 poderia não só auxiliar no diagnóstico e estadiação, mas também servir como biomarcador para selecionar os doentes com maior probabilidade de beneficiar destas terapias direcionadas – um conceito conhecido como estratificação de doentes para teranóstica.

Para traduzir este alvo em imagem, a sonda deve ter farmacocinética favorável. Os nanobodies, derivados de anticorpos de domínio único de camelídeos, têm aproximadamente 15 kDa de tamanho, significativamente mais pequenos do que os anticorpos monoclonais convencionais (~150 kDa). Este pequeno tamanho confere várias vantagens para imagem: penetração tecidual superior, depuração rápida da corrente sanguínea e imunogenicidade reduzida. O PFD3 é uma nova sonda construída pela conjugação de um nanobody específico para DLL3 com um quelante para radiomarcação com 68Ga. Este design oferece uma dupla vantagem: primeiro, a elevada afinidade e especificidade do nanobody para DLL3 garantem a acumulação direcionada nos tumores, minimizando a ligação fora do alvo. Segundo, a farmacocinética do nanobody resulta num tempo de residência in vivo mais curto em comparação com as sondas baseadas em anticorpos monoclonais, permitindo protocolos de imagem no mesmo dia com maior conveniência para o doente e perfis de segurança potencialmente melhorados devido a uma retenção do radiofármaco mais previsível. Além disso, o crescente pipeline de terapêuticas direcionadas ao DLL3 torna o desenvolvimento de uma ferramenta de diagnóstico acompanhante, como o PFD3, clinicamente relevante tanto para a seleção de doentes como para a monitorização do tratamento.

Dado este contexto, este estudo visa avaliar a segurança e o desempenho de imagem da PET/TC com [68Ga]Ga-PFD3 em sujeitos humanos com CPCP. Além disso, será realizada uma comparação direta entre a PET/TC com [68Ga]Ga-PFD3 e a amplamente utilizada PET/TC com [18F]-FDG para determinar o desempenho diagnóstico relativo deste novo marcador específico para o alvo.