VALsartanin vaikutukset atRIAliseen mitralisääntävyyteen: Pilottitutkimus satunnaistetulla kontrolloidulla koeasetelmalla (VALORIA-Pilot)

Atriaalinen funktionaalinen mitralalainen regurgitaatio (AFMR) on yleinen ja yhä paremmin tunnistettu tila, erityisesti vanhemmilla aikuisilla, naisilla, eteisvärinästä kärsivillä potilailla ja niillä, joilla on sydämen vajaatoiminta säilyneellä ejektiofraktiolla (HFpEF). AFMR liittyy merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, mukaan lukien toistuvat sairaalahoidot ja heikentynyt elämänlaatu. Nykyiset hoitovaihtoehdot ovat edelleen rajalliset ja keskittyvät pääasiassa oireiden ja liitännäistilojen hallintaan, eikä ole olemassa hoitoa, joka kohdistuisi erityisesti AFMR:n etenemisen taustalla oleviin mekanismeihin.

AFMR:n patofysiologiaa luonnehtii vasemman eteisen laajentuminen, joka johtaa mitralaalirenkaan venymiseen ja riittämättömään lehtisopeutumiseen ilman merkittävää vasemman kammion laajentumista tai systolista dysfunktiota. Vaikka mitralalaitteen lehdillä on kyky sopeutua kasvattamalla pinta-alaansa rengaslaajentumiseen vastauksena, tämä kompensatorinen mekanismi on usein riittämätön, mikä johtaa asteittaiseen mitralalaiseen regurgitaatioon. Kokeelliset ja havainnolliset tiedot viittaavat siihen, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen saattaa edesauttaa epäsopeutuvaa lehtisrakenteen uudelleenmuovautumista, fibroosia ja paksuuntumista.

Angiotensiinireseptorinsalpaajien (ARB) on prekliinisissä ja havainnollisissa tutkimuksissa osoitettu vähentävän fibroosia ja edistävän suotuisampaa kudosuudelleenmuovautumista sydänrakenteissa, mukaan lukien läppäkudoksessa. ARB:iden mahdollista roolia AFMR:n etenemisen hidastamisessa ei kuitenkaan ole arvioitu erityisesti satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Valsartaanin, yleisesti käytetyn ARB-lääkkeen, saattaa edistää riittävämpää mitralalaitteen lehtisopeutumista ja vähentää rakenteellisia epäsopeutuvia muutoksia, mikä rajoittaisi AFMR:n etenemistä.

VALORIA-tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokko, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida valsartaanin vaikutusta AFMR:n etenemiseen.

Tutkimukseen otetaan 50 aikuista osallistujaa, joilla on vähintään kohtalainen atriaalinen funktionaalinen mitralalainen regurgitaatio, vasemman kammion ejektiofraktio 50 % tai enemmän, eikä ole tämänhetkistä indikaatiota angiotensiini-konvertaasientsyymin estäjien tai ARB:iden hoidolle.

Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko valsartaania tai lumetta yhteensä 12 kuukauden ajaksi.

Aktiiviseen hoitoryhmään sijoitetut osallistujat saavat valsartaania alkuannoksena 40 mg kahdesti päivässä, suunniteltu annoksenkorotus on enintään 160 mg kahdesti päivässä perustuen sietokykyyn, verenpaineeseen, munuaisten toimintaan ja kaliumtasoon. Lumeryhmän osallistujat noudattavat identtistä annostelu- ja annoksenkorotusaikataulua. Annoksen säätöjä ohjaa standardoitu seuranta-algoritmi ja ennalta määritellyt turvallisuuskriteerit, mukaan lukien hypotensio, munuaisten toiminnan heikkeneminen tai hyperkalemia.

Kaikki osallistujat käyvät läpi kattavan kliinisen ja kuvantamisen arvioinnin alkuvaiheessa. Kolmiulotteinen transtorakaalinen echocardiografia suoritetaan alkuvaiheessa, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdilla arvioitaen mitralaalisen regurgitaation vakavuutta, mitralaalirenkaan geometriaa ja mitralalaitteen lehtimorfologiaa. Toimintakykyä arvioidaan käyttämällä 6 minuutin kävelytestia alkuvaiheessa ja 12 kuukauden kohdalla. Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioidaan Kansas City Cardiomyopathy -kyselyllä (KCCQ) alkuvaiheessa, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla.

Verenpainetta seurataan säännöllisesti koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien 24 tunnin ambulantti verenpaineseuranta 1 kuukauden kohdalla. Turvallisuusarviointeihin kuuluu puhelinseuranta 7 päivää hoidon aloittamisen jälkeen, laboratoriotestit (seerumin kreatiniini ja elektrolyytit) 1 kuukauden kohdalla ja lisäverenpaineen mittaukset jokaisen annoksen säätämisen jälkeen.

VALORIA-tutkimuksen ensisijainen tavoite on selvittää, vähentääkö valsartaanilla hoito atriaalisen funktionaalisen mitralalaisen regurgitaation etenemistä verrattuna lumekkeen 12 kuukauden aikana. Toissijaisiin tavoitteisiin kuuluu valsartaanin vaikutusten arviointi mitralalaitteen lehtien uudelleenmuovautumiseen, sydämen rakenteeseen ja toimintaan, liikuntakykyyn ja elämänlaatuun sekä valsartaanin turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi tässä potilasryhmässä.

Kohdistamalla erityisesti AFMR:n taustalla oleviin rakenteellisiin mekanismeihin VALORIA-tutkimus pyrkii tarjoamaan uutta näyttöä tämän yleisen ja kliinisesti merkittävän tilan tautimuuntavaa farmakologista lähestymistapaa tukevaksi.