Wpływ walsartanu na niedomykalność mitralną w przedsionkach: pilotażowe randomizowane badanie kontrolowane (VALORIA-Pilot)

Funkcjonalna niedomykalność mitralna pochodzenia przedsionkowego (AFMR) to powszechny i coraz częściej rozpoznawany stan, szczególnie wśród osób starszych, kobiet, pacjentów z migotaniem przedsionków oraz osób z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). AFMR wiąże się z istotną zachorowalnością i śmiertelnością, w tym z nawracającymi hospitalizacjami i obniżoną jakością życia. Obecne opcje leczenia pozostają ograniczone i koncentrują się głównie na łagodzeniu objawów i współistniejących schorzeń, bez terapii specyficznie ukierunkowanej na podstawowe mechanizmy postępu AFMR.

Patofizjologia AFMR charakteryzuje się poszerzeniem lewego przedsionka, co prowadzi do rozciągnięcia pierścienia mitralnego i nieadekwatnej adaptacji płatków przy braku istotnego poszerzenia lewej komory lub dysfunkcji skurczowej. Chociaż płatki zastawki mitralnej mają zdolność adaptacji poprzez zwiększenie swojej powierzchni w odpowiedzi na poszerzenie pierścienia, ten mechanizm kompensacyjny jest często niewystarczający, co skutkuje postępującą niedomykalnością mitralną. Dane eksperymentalne i obserwacyjne sugerują, że aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron może przyczyniać się do nieadaptacyjnej przebudowy płatków, włóknienia i pogrubienia.

W badaniach przedklinicznych i obserwacyjnych wykazano, że blokery receptora angiotensyny (ARB) zmniejszają włóknienie i sprzyjają korzystniejszej przebudowie tkanek struktur serca, w tym tkanki zastawkowej. Jednak potencjalna rola ARB w spowalnianiu postępu AFMR nie została specyficznie oceniona w randomizowanym badaniu klinicznym. Walsartan, powszechnie stosowany ARB, może sprzyjać bardziej adekwatnej adaptacji płatków mitralnych i redukować strukturalne zmiany nieadaptacyjne, tym samym ograniczając postęp AFMR.

Badanie VALORIA to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne zaprojektowane w celu oceny wpływu walsartanu na postęp AFMR.

Badanie obejmie 50 dorosłych uczestników z co najmniej umiarkowaną funkcjonalną niedomykalnością mitralną pochodzenia przedsionkowego, frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą 50% lub więcej oraz bez obecnych wskazań do leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny lub ARB.

Uczestnicy zostaną randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania walsartanu lub placebo przez łączny czas trwania 12 miesięcy.

Uczestnicy przydzieleni do grupy aktywnego leczenia otrzymają walsartan w początkowej dawce 40 mg dwa razy dziennie, z planowaną tytracją do maksymalnie 160 mg dwa razy dziennie w oparciu o tolerancję, ciśnienie krwi, funkcję nerek i poziom potasu. Uczestnicy w grupie placebo będą stosować identyczny schemat dawkowania i tytracji. Dostosowanie dawki będzie kierowane przez ustandaryzowany algorytm obserwacji i predefiniowane kryteria bezpieczeństwa, w tym hipotensję, pogorszenie funkcji nerek lub hiperkaliemię.

Wszyscy uczestnicy przejdą kompleksową ocenę kliniczną i obrazową na początku badania. Trójwymiarowa echokardiografia przezklatkowa zostanie wykonana na początku, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach w celu oceny ciężkości niedomykalności mitralnej, geometrii pierścienia mitralnego i morfologii płatków mitralnych. Wydolność funkcjonalna będzie oceniana za pomocą testu 6-minutowego marszu na początku i po 12 miesiącach. Jakość życia związana ze zdrowiem będzie oceniana za pomocą Kwestionariusza Kardiomiopatii Kansas City (KCCQ) na początku, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach.

Ciśnienie krwi będzie regularnie monitorowane w trakcie badania, w tym 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi po 1 miesiącu. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować telefoniczną obserwację po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, badania laboratoryjne (kreatynina i elektrolity w surowicy) po 1 miesiącu oraz dodatkowe pomiary ciśnienia krwi po każdej zmianie dawki.

Głównym celem badania VALORIA jest określenie, czy leczenie walsartanem zmniejsza postęp funkcjonalnej niedomykalności mitralnej pochodzenia przedsionkowego w porównaniu z placebo w okresie 12 miesięcy. Cele drugorzędne obejmują ocenę wpływu walsartanu na przebudowę płatków zastawki mitralnej, strukturę i funkcję serca, wydolność wysiłkową i jakość życia, a także ocenę bezpieczeństwa i tolerancji walsartanu w tej populacji pacjentów.

Specyficznie ukierunkowując się na strukturalne mechanizmy leżące u podstaw AFMR, badanie VALORIA ma na celu dostarczenie nowych dowodów wspierających modyfikujący przebieg choroby farmakologiczny sposób postępowania w tym powszechnym i klinicznie istotnym schorzeniu.