Thérapie de transfert de gènes pour le syndrome d'immunodéficience combinée sévère (SCID) dû à un déficit en adénosine désaminase (ADA)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients seront inclus dans cette étude s'ils remplissent les trois critères suivants :

A. Patients d'âge supérieur ou égal à 1 mois avec un diagnostic de déficit en ADA basé sur :

1. Absence confirmée (moins de 3 % des niveaux normaux) d'activité enzymatique de l'ADA dans le sang périphérique ou (pour les nouveau-nés) dans les érythrocytes et/ou les leucocytes du cordon ombilical, ou dans des cellules fœtales en culture dérivées d'une biopsie de villosités choriales ou d'une amniocentèse, avant l'institution de l'enzyme Thérapie de remplacement.

   ET

2. Preuve d'immunodéficience combinée sévère basée sur :

   Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre présentant un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère

   OU ALORS

   Preuve d'un déficit immunologique sévère chez le sujet sur la base d'une lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes inférieur à 200) ou d'une diminution sévère des réponses blastogènes des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (cpm inférieur à 5 000) avant l'instauration d'un traitement immunitaire réparateur

   OU ALORS

3. Preuve de mutations génétiques affectant le gène ADA telles que déterminées par le laboratoire certifié CLIA et preuves cliniques d'immunodéficience combinée basée sur la lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes inférieur à 2SD des valeurs de contrôle appariées selon l'âge) et l'hypogammaglobulinémie (moins de 2SD des valeurs de contrôle appariées selon l'âge ) ou l'absence de réponse anticorps spécifique à la vaccination. La preuve d'une maladie potentiellement mortelle (augmentation de la fréquence et/ou de la gravité des infections entraînant une hospitalisation et/ou l'administration d'antibiotiques par voie intraveineuse) est nécessaire pour que les patients soient éligibles selon ce critère.

B. Patients inéligibles à une allogreffe de moelle osseuse (GMO) basée sur :

1. Absence d'un frère ou d'une sœur HLA-identique médicalement éligible avec une fonction immunitaire normale qui pourrait servir de donneur allogénique de moelle osseuse

   OU ALORS

2. Choix par les parents ou les patients adultes de renoncer à la BMT allogénique en faveur de la thérapie enzymatique PEG-ADA après avoir été invités à discuter d'options de traitement alternatives avec un médecin non lié au protocole.

   C. Consentement éclairé écrit conformément aux directives du NHGRI IRB, du NIH ou du Committee on Clinical Investigations (CCI) du Children's Hospital Los Angeles (CHLA).

   Cette étude est également ouverte aux patients présentant un déficit en ADA d'apparition tardive/tardive qui remplissent les critères A, B.1 et C et qui ne reçoivent pas de traitement PEG-ADA après avoir été invités à discuter de toutes les options de traitement alternatives avec un médecin non lié à le protocole.

   CRITÈRE D'EXCLUSION:

   Âge:

   une. Âge inférieur à 1 mois

   Hématologique :

   1. Anémie (hémoglobine inférieure à 10,5 mg/dl, pour les sujets âgés de 2 ans ou moins ou hémoglobine inférieure à 11,5 mg/dl pour les sujets âgés de plus de 2 ans en présence d'études sur le fer normal).
   2. Neutropénie

   je. nombre absolu de granulocytes

   ii. nombre absolu de granulocytes 500-999/mm (3) (âges 1-12 mois) ou 500-1 499/mm (3) pour les âges > 1 an) et études de la moelle osseuse montrant une myélodysplasie ou d'autres anomalies macroscopiques.

   c. Thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 150 000 mm(3) à tout âge)

   ré. PT ou PTT supérieur à 2 fois la normale.

   e. Anomalies cytogéniques sur le sang périphérique.

   Infectieux:

   une. Preuve d'une infection opportuniste active ou d'une infection par le VIH-1, l'hépatite B, le CMV ou le parvovirus B19 par PCR ADN au moment de l'évaluation.

   Pulmonaire:

   1. Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls inférieure à 95 %.
   2. Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive.

   Cardiaque:

   1. Électrocardiogramme (ECG) anormal indiquant une pathologie cardiaque.
   2. Malformation cardiaque congénitale non corrigée.
   3. Maladie cardiaque active, y compris des signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, de cyanose ou d'hypotension.

   Neurologique :

   1. Anomalie neurologique significative à l'examen.
   2. Trouble convulsif incontrôlé.

   Rénal:

   1. Insuffisance rénale : pour les patients pédiatriques, créatinine sérique supérieure ou égale à 1,2 mg/dl, ou supérieure ou égale à protéinurie 3+, pour les adultes, valeurs à des grades supérieurs ou égaux aux Critères communs de toxicité (CTC) du NCI.
   2. Na, potassium, calcium, magnésium, phosphate sériques anormaux au grade III ou IV selon l'échelle de toxicité DAIDS ou NCI CTC.

   Hépatique/Gl :

   1. Transaminases sériques supérieures à 5 fois la normale.
   2. Bilirubine sérique supérieure à 3,0 mg/dl.
   3. Glycémie supérieure à 250 mg/dl.
   4. Diarrhée sévère incurable.

   Oncologique :

   une. Preuve d'une maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protubérant (DFSP)

   Général:

   1. Espérance de survie inférieure à 6 mois.
   2. Anomalie congénitale majeure.
   3. Sujet enceinte.
   4. Frère et sœur identiques HLA médicalement éligibles disponibles.
   5. Hypersensibilité connue au busulfan.
   6. D'autres conditions qui, de l'avis du P.I. ou co-investigateurs, contre-indiquent la perfusion de cellules transduites ou la capacité à suivre le protocole.