Terapia de transferencia génica para la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) debida a la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes se inscribirán en este estudio si cumplen los tres criterios siguientes:

A. Pacientes de edad mayor o igual a 1 mes con diagnóstico de deficiencia de ADA basado en:

1. Ausencia confirmada (menos del 3 % de los niveles normales) de actividad enzimática de ADA en sangre periférica o (para recién nacidos) eritrocitos y/o leucocitos del cordón umbilical, o en células fetales cultivadas derivadas de biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis, antes de la institución de la enzima terapia de reemplazo.

   Y

2. Evidencia de inmunodeficiencia combinada grave basada en:

   Historia familiar de familiar de primer orden con deficiencia de ADA y evidencia clínica y de laboratorio de deficiencia inmunológica severa

   O

   Evidencia de deficiencia inmunológica grave en el sujeto basada en linfopenia (recuento absoluto de linfocitos inferior a 200) o respuestas blastogénicas de linfocitos T severamente disminuidas a la fitohemaglutinina (cpm inferior a 5000) antes de la institución de la terapia de recuperación inmunológica

   O

3. Evidencia de mutaciones genéticas que afectan el gen ADA según lo determinado por el laboratorio certificado CLIA y evidencia clínica de inmunodeficiencia combinada basada en linfopenia (recuento absoluto de linfocitos inferior a 2 SD de los valores de control correspondientes a la edad) e hipogammaglobulinemia (menos de 2 SD de los valores de control correspondientes a la edad) ) o falta de respuesta de anticuerpos específicos a la vacunación. Se necesita evidencia de enfermedad potencialmente mortal (mayor frecuencia y/o gravedad de las infecciones que resultan en la hospitalización y/o la administración de antibióticos intravenosos) para que los pacientes sean elegibles bajo este criterio.

B. Pacientes que no son elegibles para un alotrasplante de médula ósea (TMO) (hermanos compatibles) según lo siguiente:

1. Ausencia de un hermano HLA idéntico médicamente elegible con función inmune normal que pueda servir como donante alogénico de médula ósea

   O

2. Elección por parte de los padres o de los pacientes adultos de renunciar al TMO alogénico a favor de la terapia con enzimas PEG-ADA después de haber sido invitados a discutir opciones de tratamiento alternativas con un médico no relacionado con el protocolo.

   C. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas de NHGRI IRB, NIH o el Comité de Investigaciones Clínicas (CCI) en Children's Hospital Los Angeles (CHLA).

   Este estudio también está abierto a pacientes con deficiencia de ADA de inicio tardío/retrasado que cumplan con los criterios A, B.1 y C y que no estén recibiendo tratamiento con PEG-ADA después de haber sido invitados a analizar todas las opciones de tratamiento alternativas con un médico que no esté relacionado con el protocolo.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   Años:

   una. Edad menor a 1 mes

   hematológico:

   1. Anemia (hemoglobina inferior a 10,5 mg/dl, para sujetos de 2 años o menos o hemoglobina inferior a 11,5 mg/dl para sujetos mayores de 2 años en presencia de estudios de hierro normales).
   2. neutropenia

   i. recuento absoluto de granulocitos

   ii. recuento absoluto de granulocitos 500-999/mm (3) (edades 1-12 meses) o 500-1499/mm (3) para edades >1 año) y estudios de médula ósea que muestran mielodisplasia u otras anomalías macroscópicas.

   C. Trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 150 000 mm(3) a cualquier edad)

   d. PT o PTT superior a 2 veces lo normal.

   mi. Alteraciones citogénicas en sangre periférica.

   Infeccioso:

   una. Evidencia de infección oportunista activa o infección por VIH-1, hepatitis B, CMV o parvovirus B19 mediante PCR de ADN en el momento de la evaluación.

   Pulmonar:

   1. Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso inferior al 95%.
   2. Radiografía de tórax que indica enfermedad pulmonar activa o progresiva.

   Cardíaco:

   1. Electrocardiograma (EKG) anormal que indica patología cardíaca.
   2. Malformación cardíaca congénita no corregida.
   3. Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis o hipotensión.

   neurológico:

   1. Anomalía neurológica significativa por examen.
   2. Trastorno convulsivo no controlado.

   Renal:

   1. Insuficiencia renal: para pacientes pediátricos creatinina sérica mayor o igual a 1.2 mg/dl, o mayor o igual a 3+ proteinuria, para adultos valores en grados mayores o iguales a los Criterios de Toxicidad Común (CTC) del NCI.
   2. Sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato séricos anormales en grado III o IV según la escala de toxicidad DAIDS o NCI CTC.

   Hepático/Gl:

   1. Transaminasas séricas mayores de 5 veces lo normal.
   2. Bilirrubina sérica superior a 3,0 mg/dl.
   3. Glucosa sérica superior a 250 mg/dl.
   4. Diarrea severa intratable.

   oncológico:

   una. Evidencia de enfermedad maligna activa distinta del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

   General:

   1. Supervivencia esperada inferior a 6 meses.
   2. Anomalía congénita mayor.
   3. Sujeto embarazada.
   4. Hermano HLA idéntico médicamente elegible disponible.
   5. Hipersensibilidad conocida al busulfán.
   6. Otras condiciones que a juicio del P.I. o co-investigadores, contraindicar la infusión de células transducidas o la capacidad de seguir el protocolo.