La rosiglitazone pour inverser les défauts métaboliques du diabète

La majorité des personnes résistantes à l'insuline (principalement des personnes atteintes de diabète de type 2 - DT2) développent une incidence disproportionnée de maladies cardiovasculaires, notamment l'hypertension, les maladies coronariennes, les maladies vasculaires périphériques et l'insuffisance cardiaque. La physiopathologie sous-jacente est multifactorielle mais est principalement déterminée par des événements régulateurs médiés par l'insulino-résistance. Ceux-ci comprennent l'augmentation du stress oxydatif, la régulation à la hausse des voies de signalisation pro-inflammatoires et anti-thrombotiques, les effets néfastes des produits finaux de glycosylation avancée et les perturbations du métabolisme des lipides et des acides gras. Des preuves émergent à l'appui du rôle de la régulation respiratoire mitochondriale perturbée et de la dysfonction endothéliale subséquente en tant qu'événements précoces dans le syndrome d'insulino-résistance. Celles-ci, à leur tour, sont proposées pour entraîner le développement ultérieur des séquelles cliniques cardiovasculaires.

Au cours des dernières années, des composés pharmacologiques ont été développés qui modulent directement la résistance/sensibilité à l'insuline. Il a été démontré que l'activation de la famille des facteurs de transcription des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) augmente la sensibilité à l'insuline. Les agents qui activent de nombreux membres de la famille PPAR, c'est-à-dire les agonistes pan-PPAR et les agonistes spécifiques de PPAR gamma (PPAR gamma), favorisent une meilleure sensibilité à l'insuline. La question de savoir si ces composés modifient la physiopathologie mitochondriale et endothéliale sous-jacente, avec le potentiel de prévenir la progression des maladies cardiovasculaires chez les sujets résistants à l'insuline, n'a pas été systématiquement étudiée.

L'hypothèse intrinsèque à cette proposition est que l'activation de PPAR améliorera la fonction des cellules respiratoires et endothéliales mitochondriales parallèlement à une meilleure sensibilisation à l'insuline chez les sujets insulino-résistants et DT2. L'objectif principal de cette étude est d'établir les effets de l'agoniste PPAR gamma (rosiglitazone) sur la fonction métabolique cardio-pulmonaire modulée par l'exercice (mesures fonctionnelles de la fonction respiratoire mitochondriale) chez des sujets résistants à l'insuline et DT2 qui sont soit naïfs de traitement hypoglycémique, soit sur le traitement actuel avec d'autres classes établies sur les agents antidiabétiques avec ou sans maladie cardiovasculaire associée. En tant que critères d'évaluation secondaires, nous évaluerons de nombreux tests biologiques de la fonction mitochondriale du muscle squelettique, de la fonction endothéliale et des modifications des paramètres de sensibilité à l'insuline. Ceux-ci comprennent : 1) la respiration mitochondriale du muscle squelettique, 2) les profils d'expression du muscle squelettique des gènes codant pour le programme de biogenèse mitochondriale et le contrôle respiratoire mitochondrial, 3) la réactivité de l'artère brachiale, 4) le nombre de cellules progénitrices endothéliales et la capacité de formation de colonies, 5) l'expression des gènes monocytes profilage pour évaluer les événements régulateurs de l'insuline et des médiateurs de l'inflammation et 6) évaluation sérologique de l'évolution de la sensibilité à l'insuline et de l'inflammation. L'étude est conçue comme un essai clinique de phase II où les sujets recevront de la rosiglitazone pendant trois mois. Les études de base et de 3 mois en laboratoire comprendront : 1) des tests métaboliques cardio-pulmonaires au repos et à l'exercice ; 2) biopsie du muscle squelettique pour l'analyse de la fonction mitochondriale et du profilage de l'expression génique, 3) test de réactivité de l'artère brachiale et 4) prélèvement sérologique et de cellules sanguines pour déterminer les perturbations biochimiques, cellulaires et génomiques en réponse à la thérapie de sensibilisation à l'insuline dans cette cohorte.