Rosiglitatsoni korjaa diabeteksen aineenvaihduntahäiriöt

Suurimmalle osalle insuliiniresistenteistä henkilöistä (pääasiassa tyypin 2 diabetesta sairastavat henkilöt - T2DM) kehittyy suhteettoman suuri sydän- ja verisuonitautitaakka, mukaan lukien verenpainetauti, sepelvaltimotauti, perifeerinen verisuonisairaus ja sydämen vajaatoiminta. Taustalla oleva patofysiologia on monitekijäinen, mutta sitä ohjaavat ensisijaisesti insuliiniresistenssin välittämät säätelytapahtumat. Näitä ovat lisääntynyt oksidatiivinen stressi, pro-inflammatoristen ja antitromboottisten signaalireittien säätely, edistyneiden glykosylaation lopputuotteiden haitalliset vaikutukset ja häiriöt lipidi- ja rasvahappoaineenvaihdunnassa. Näyttöä on tulossa tukemaan häiriintynyttä mitokondrioiden hengityssäätelyä ja sitä seuraavaa endoteelin toimintahäiriötä insuliiniresistenssioireyhtymän varhaisina tapahtumina. Näiden puolestaan ​​ehdotetaan johtavan myöhempään kardiovaskulaaristen kliinisten seurausten kehittymiseen.

Muutaman viime vuoden aikana on kehitetty farmakologisia yhdisteitä, jotka moduloivat suoraan insuliiniresistenssiä/herkkyyttä. Peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPAR) transkriptiotekijöiden perheen aktivaation on osoitettu lisäävän insuliiniherkkyyttä. Aineet, jotka aktivoivat lukuisia PPAR-perheen jäseniä, eli pan-PPAR-agonistit ja PPAR-gamma- (PPAR-gamma)-spesifiset agonistit, edistävät insuliiniherkkyyden paranemista. Ei ole systemaattisesti tutkittu, modifioivatko nämä yhdisteet taustalla olevaa mitokondrioiden ja endoteelin patofysiologiaa siten, että ne voivat estää sydän- ja verisuonitautien etenemistä insuliiniresistenteillä koehenkilöillä.

Tälle ehdotukselle luontainen hypoteesi on, että PPAR-aktivaatio parantaa mitokondrioiden hengitys- ja endoteelisolujen toimintaa samanaikaisesti parantuneen insuliiniherkistymisen kanssa insuliiniresistenteillä ja T2DM-potilailla. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää PPAR-gamma-agonistin (rosiglitatsonin) vaikutukset rasitusmoduloituun kardiopulmonaaliseen metaboliseen toimintaan (mitokrondriaalisen hengitystoiminnan funktionaaliset mittaukset) insuliiniresistenteillä ja T2DM-potilailla, jotka eivät ole saaneet hypoglykeemistä hoitoa tai ovat nykyisessä hoidossa muiden vakiintuneiden diabeteslääkkeiden luokkien kanssa, joihin liittyy sydän- ja verisuonisairauksia tai ei niitä. Toissijaisina päätepisteinä arvioimme lukuisia biologisia määrityksiä luustolihasten mitokondrioiden toiminnasta, endoteelitoiminnasta ja insuliiniherkkyyden parametrien muutoksista. Näitä ovat: 1) luurankolihasten mitokondriohengitys, 2) mitokondrioiden biogeneesiohjelmaa ja mitokondrioiden hengitysohjausta koodaavien geenien luustolihasten ilmentymisprofiilit, 3) olkavarsivaltimon reaktiivisuus, 4) endoteelin esisolujen lukumäärä ja pesäkkeiden muodostuskyky, 5) monosyyttigeenin ilmentyminen profilointi insuliinin ja tulehdusvälittäjien säätelytapahtumien arvioimiseksi ja 6) serologinen arviointi insuliiniherkkyyden ja tulehduksen muutoksista. Tutkimus on suunniteltu vaiheen II kliiniseksi tutkimukseksi, jossa koehenkilöt saavat rosiglitatsonia kolmen kuukauden ajan. Lähtötilanteen ja 3 kuukauden laboratoriotutkimukset sisältävät: 1) lepo- ja harjoittelujakson kardiopulmonaalisen aineenvaihdunnan testauksen; 2) luustolihasten biopsia mitokondrioiden toimintaa ja geeniekspression profilointianalyysiä varten, 3) olkavartalon valtimoiden reaktiivisuuden testaus ja 4) serologinen ja verisolunäytteenotto biokemiallisten, solujen ja genomien häiriöiden määrittämiseksi vasteena insuliiniherkistyshoitoon tässä kohortissa.