Rozyglitazon w celu odwrócenia defektów metabolicznych w cukrzycy

U większości osób z insulinoopornością (głównie u osób z cukrzycą typu 2 – T2DM) występuje nieproporcjonalna częstość występowania obciążenia chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym nadciśnieniem, chorobą wieńcową, chorobą naczyń obwodowych i niewydolnością serca. Patofizjologia leżąca u podstaw jest wieloczynnikowa, ale jest głównie napędzana przez zdarzenia regulacyjne, w których pośredniczy insulinooporność. Obejmują one zwiększony stres oksydacyjny, regulację w górę prozapalnych i przeciwzakrzepowych szlaków sygnałowych, szkodliwe skutki zaawansowanych produktów końcowych glikozylacji oraz zaburzenia metabolizmu lipidów i kwasów tłuszczowych. Pojawiają się dowody potwierdzające rolę zaburzonej mitochondrialnej regulacji oddychania i późniejszej dysfunkcji śródbłonka jako wczesnych zdarzeń w zespole insulinooporności. Sugeruje się, że te z kolei prowadzą do późniejszego rozwoju następstw klinicznych sercowo-naczyniowych.

W ciągu ostatnich kilku lat opracowano związki farmakologiczne, które bezpośrednio modulują oporność/wrażliwość na insulinę. Wykazano, że aktywacja czynników transkrypcyjnych z rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) zwiększa wrażliwość na insulinę. Czynniki aktywujące wielu członków rodziny PPAR, tj. agoniści pan-PPAR i agoniści specyficzni dla PPAR gamma (PPAR gamma), sprzyjają poprawie wrażliwości na insulinę. To, czy związki te modyfikują podstawową patofizjologię mitochondriów i śródbłonka, z potencjałem zapobiegania postępowi choroby sercowo-naczyniowej u osób z insulinoopornością, nie zostało systematycznie zbadane.

Hipoteza nierozerwalnie związana z tą propozycją jest taka, że ​​aktywacja PPAR poprawi funkcję mitochondrialnego układu oddechowego i komórek śródbłonka równolegle z poprawą wrażliwości na insulinę u pacjentów z insulinoopornością i T2DM. Głównym celem tego badania jest ustalenie wpływu agonisty PPAR gamma (rozyglitazonu) na modulowaną wysiłkiem funkcję krążeniowo-oddechowo-metaboliczną (funkcjonalne pomiary mitochrondrialnej czynności oddechowej) u pacjentów z insulinoopornością i cukrzycą typu 2, którzy nie byli wcześniej leczeni hipoglikemią lub są na aktualnej terapii z innymi ustalonymi klasami leków przeciwcukrzycowych z towarzyszącą chorobą układu krążenia lub bez niej. Jako drugorzędowe punkty końcowe ocenimy liczne testy biologiczne funkcji mitochondriów mięśni szkieletowych, funkcji śródbłonka i zmian parametrów wrażliwości na insulinę. Należą do nich: 1) oddychanie mitochondrialne w mięśniach szkieletowych, 2) profile ekspresji genów kodujących program biogenezy mitochondriów i mitochondrialną kontrolę oddychania w mięśniach szkieletowych, 3) reaktywność tętnicy ramiennej, 4) liczba komórek progenitorowych śródbłonka i zdolność tworzenia kolonii, 5) ekspresja genów monocytów profilowanie w celu oceny zdarzeń regulacyjnych związanych z insuliną i mediatorami zapalnymi oraz 6) ocena serologiczna zmiany wrażliwości na insulinę i stanu zapalnego. Badanie zaprojektowano jako badanie kliniczne fazy II, w którym uczestnicy będą otrzymywać rozyglitazon przez trzy miesiące. Wyjściowe i 3-miesięczne badania laboratoryjne będą obejmować: 1) spoczynkowe i wysiłkowe testy metaboliczne krążeniowo-oddechowe; 2) biopsja mięśnia szkieletowego w celu analizy funkcji mitochondriów i analizy profilowania ekspresji genów, 3) badanie reaktywności tętnicy ramiennej oraz 4) pobieranie próbek serologicznych i krwinek w celu określenia zaburzeń biochemicznych, komórkowych i genomowych w odpowiedzi na terapię uczulającą na insulinę w tej kohorcie.