A roziglitazon a cukorbetegség metabolikus rendellenességeinek visszafordítására

Az inzulinrezisztens egyének többsége (elsősorban a 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő egyének) aránytalanul gyakori a szív- és érrendszeri betegségekben, beleértve a magas vérnyomást, a koszorúér-betegséget, a perifériás érbetegséget és a szívelégtelenséget. A mögöttes patofiziológia multifaktoriális, de elsősorban az inzulinrezisztencia által közvetített szabályozási események vezérlik. Ezek közé tartozik a fokozott oxidatív stressz, a pro-gyulladásos és antitrombotikus jelátviteli utak szabályozása, a fejlett glikozilációs végtermékek káros hatásai, valamint a lipid- és zsírsav-anyagcsere zavarai. Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az inzulinrezisztencia szindróma korai eseményei a megzavart mitokondriális légzésszabályozás és az ezt követő endothel diszfunkció szerepe. Ezek viszont a feltételezések szerint a kardiovaszkuláris klinikai következmények későbbi kialakulásához vezetnek.

Az elmúlt néhány évben olyan farmakológiai vegyületeket fejlesztettek ki, amelyek közvetlenül módosítják az inzulinrezisztenciát/érzékenységet. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR) transzkripciós faktorcsalád aktiválása kimutatták, hogy növeli az inzulinérzékenységet. A PPAR család számos tagját aktiváló szerek, azaz a pan-PPAR agonisták és a PPAR gamma (PPAR gamma) specifikus agonisták javítják az inzulinérzékenységet. Nem vizsgálták szisztematikusan, hogy ezek a vegyületek módosítják-e a mögöttes mitokondriális és endoteliális patofiziológiát, és meggátolhatják-e a szív- és érrendszeri betegségek progresszióját inzulinrezisztens egyénekben.

Ennek a javaslatnak a lényege az a hipotézis, hogy a PPAR aktiválása javítja a mitokondriális légzőszervi és endoteliális sejtfunkciókat, párhuzamosan az inzulinrezisztens és T2DM alanyok javuló inzulinérzékenységével. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a PPAR gamma agonista (rosiglitazon) hatásának megállapítása a terheléstől modulált kardiopulmonális-metabolikus funkcióra (a mitokrondriális légzésfunkció funkcionális mérőszámai) olyan inzulinrezisztens és T2DM alanyoknál, akik vagy nem részesültek hipoglikémiás kezelésben, vagy a jelenlegi terápiában más bevált antidiabetikus szerek csoportjával, társuló szív- és érrendszeri betegséggel vagy anélkül. Másodlagos végpontként számos biológiai vizsgálatot értékelünk a vázizomzat mitokondriális funkcióiról, az endothel funkcióról és az inzulinérzékenység paramétereinek változásáról. Ezek közé tartozik: 1) a vázizomzat mitokondriális légzése, 2) a mitokondriális biogenezis programot és a mitokondriális légzésszabályozást kódoló gének vázizom expressziós profilja, 3) a brachialis artéria reaktivitása, 4) az endoteliális progenitor sejtszám és a kolóniaképző képesség, 5) a monocita génexpresszió profilalkotás az inzulin és a gyulladásos mediátor szabályozási események értékelésére, valamint 6) az inzulinérzékenység és a gyulladás változásának szerológiai értékelése. A vizsgálat II. fázisú klinikai vizsgálatként készült, amelyben az alanyok három hónapig roziglitazont kapnak. A kiindulási és 3 hónapos laboratóriumi vizsgálatok a következőket foglalják magukban: 1) pihenés és edzés során végzett kardiopulmonális metabolikus vizsgálat; 2) vázizom biopszia a mitokondriális funkció és a génexpressziós profil elemzéséhez, 3) a brachialis artéria reaktivitás vizsgálata és 4) szerológiai és vérsejt-mintavétel az inzulinérzékenyítő terápia hatására bekövetkező biokémiai, sejtes és genomiális perturbációk meghatározására ebben a kohorszban.