Rispéridone vs Paroxétine pour les attaques de panique

Raisonnement

La rispéridone est un médicament antipsychotique atypique qui agit comme un antagoniste des récepteurs 5-HT2A/2C et D2 (Chouignard et al, 1993 ; Marder & Meibach, 1994). Dans son activité sérotoninergique, la rispéridone ressemble à la fois à la néfazodone antidépresseur atypique et antagoniste 5HT2 (Bakish et al, 1993) et à une ritansérine antagoniste 5HT2 (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). La néfazodone traite les symptômes d'anxiété et induit moins d'agitation que les autres bloqueurs de la recapture (Fawcett et al, 1995) tandis que la ritansérine montre une efficacité dans le traitement de la dysthymie dans les essais cliniques. De plus, la rispéridone augmente la libération de dopamine et de noradrénaline dans le cortex préfrontal (Zhang et al, 2000), une activité qui, dans d'autres agents pharmacologiques, est associée à leurs propriétés antidépressives, anxiolytiques et antipaniques (Thase, 2002).

Par conséquent, la rispéridone a le potentiel d'être efficace pour le traitement soit du trouble d'anxiété généralisée, soit du trouble panique, soit du trouble dépressif majeur avec attaques de panique (DSM-IV, 1994) en tant qu'agent unique. De plus, en raison de son antagonisme D2 et 5-HT2A/2C et de son efficacité antipsychotique prouvée, le médicament pourrait être particulièrement efficace pour les attaques de panique sévères avec des caractéristiques psychotiques ou parapsychotiques (Galynker et al, 1996). Conformément à cette supposition, Marder et al (1997) ont rapporté que chez les patients atteints de schizophrénie, la rispéridone produisait des améliorations significativement plus importantes que l'halopéridol dans les scores PANSS mesurant l'anxiété et la dépression.

Notre expérience clinique avec plus de 50 patients souffrant d'attaques de panique a montré que la rispéridone à faible dose, similaire au lorazépam, réduisait ou éliminait l'anxiété et la panique, souvent après la première dose. La rispéridone a été plus efficace chez les patients ayant des pensées obsessionnelles, intrusives et anxiogènes. Contrairement au lorazépam, le traitement à la rispéridone n'a pas entraîné l'apparition d'une tolérance au médicament ou d'une désinhibition. Nous n'avons pas observé d'effets secondaires extrapyramidaux chez les patients traités par rispéridone pour des crises de panique. Ainsi, nos données cliniques préliminaires indiquent qu'en raison de son efficacité, de son délai d'action rapide, de son absence de potentiel addictif et de son absence d'effets secondaires, la rispéridone pourrait être supérieure aux benzodiazépines et aux ISRS pour le traitement des crises de panique, en particulier des crises de panique sévères. De plus, la rispéridone a le potentiel d'être le médicament de première ligne pour le traitement de ces symptômes.

Par conséquent, à l'heure actuelle, une étude clinique de la rispéridone pour le traitement des attaques de panique est indiquée et présente une grande valeur potentielle. Nous proposons donc un essai exploratoire ouvert en simple aveugle rispéridone versus paroxétine pour le traitement des crises de panique.

Hypothèse/Objectifs

Objectif Un. Comparer l'efficacité de la rispéridone à celle de la paroxétine dans le traitement des crises de panique chez les patients atteints de trouble panique et de trouble dépressif majeur avec crises de panique.

Première hypothèse : la rispéridone et sera plus efficace dans le traitement des symptômes de panique dans les deux groupes de patients. Certains patients s'amélioreront dans les 24 heures.

Objectif Deux. Comparer le profil des effets secondaires de la rispéridone à celui de la paroxétine dans le traitement des attaques de panique.

Deuxième hypothèse : la rispéridone, par rapport à la paroxétine, entraînera moins d'effets secondaires sexuels, d'anxiété et d'agitation. Il n'y aura pas de différence dans les effets secondaires extrapyramidaux entre les groupes paroxétine et rispéridone.

Objectif trois. Comparer les taux de réponse de la rispéridone à la paroxétine dans le traitement des attaques de panique.

Hypothèse 3 : Les patients souffrant d'attaques de panique répondront beaucoup plus rapidement à la rispéridone qu'à la paroxétine.

Objectif Quatre. Examiner les prédicteurs démographiques et cliniques d'une réponse robuste au traitement à la rispéridone en utilisant une analyse statistique appropriée des éléments d'échelles individuelles et des taux de réponse au traitement.

Quatrième hypothèse : les patients du sous-groupe souffrant d'attaques de panique qui auront des scores élevés sur les éléments reflétant l'anxiété somatique et la pensée intrusive ruminative, et ceux souffrant d'attaques de panique nocturnes montreront une meilleure réponse au traitement par la rispéridone que les patients ayant des scores faibles sur ces éléments.

Si les hypothèses de l'étude sont confirmées, les recherches futures pourraient inclure une étude randomisée en double aveugle à dose fixe de la rispéridone en tant qu'agent unique pour le traitement du trouble panique et des essais de phase IV visant à déterminer l'efficacité des doses de 0,125 mg et 0,0675 mg de rispéridone pour le traitement de crises d'anxiété et de panique.

Population étudiée

La population de patients sera composée de patients ambulatoires psychiatriques qui répondent aux critères du diagnostic DSM-IV de trouble dépressif majeur avec attaques de panique ou de trouble panique. Les sujets seront recrutés au Centre de traitement des troubles affectifs et au Centre d'anxiété et de traumatologie du Département de psychiatrie du centre médical Beth Israel qui soignent 900 patients. À l'heure actuelle, le mélange ethnique et racial des patients est de 50 % hispanique, 15 % afro-américain, 32,5 % caucasien et 2,5 % asiatique. La répartition par sexe est d'environ 33 % d'hommes et 67 % de femmes. La composition des payeurs ambulatoires est de 20 % Medicare, 74 % Medicaid et 6 % combinés. Parmi ces patients, environ 40 % (360) manifestent des attaques de panique. Sur la base de notre expérience antérieure de recrutement pour des études de recherche, nous prévoyons que 10 à 12 % des patients (36-42) répondant aux critères de diagnostic répondront également aux critères d'inclusion et d'exclusion, signeront le consentement éclairé et participeront à l'étude. Nous prévoyons de recruter 40 patients par an et de terminer l'étude en 3 ans.

Critère d'intégration

1. Hommes et femmes, âgés de 21 à 55 ans.
2. Capacité à signer un consentement éclairé
3. Diagnostic de trouble panique, ou TDM avec attaques de panique, épisode unique, récurrent ou chronique
4. Score HAM-A> 17

Critère d'exclusion

1. Abus d'alcool ou de substances au cours des 6 derniers mois
2. Diagnostic actuel de trouble obsessionnel-compulsif
3. Diagnostic actuel de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou de trouble de l'humeur bipolaire
4. Utilisation de médicaments antipsychotiques au cours des deux mois précédant l'inscription à l'étude
5. Changements dans la posologie des antidépresseurs ou des stabilisateurs de l'humeur au cours des deux mois précédant l'inscription à l'étude
6. Réaction indésirable antérieure à la rispéridone ou à la paroxétine.

Conception de l'étude et schémas thérapeutiques

L'étude consistera en une comparaison parallèle de 8 semaines (avec un évaluateur en aveugle) de la rispéridone et de la paroxétine pour le traitement de trois groupes de patients souffrant d'attaques de panique. Chaque groupe sera composé de 30 sujets.

Après signature d'un consentement éclairé, les sujets seront assignés au hasard de manière ouverte à un traitement par rispéridone ou paroxétine seule.

Bras 1 : Le traitement par rispéridone sera à dose flexible et sera initié à 0,25 mg po qhs. Pour les sujets qui n'ont pas obtenu de rémission des symptômes de panique, la dose sera augmentée à 0,5 mg po qhs au jour 3. Pour les sujets ayant subi une sédation matinale, la dose sera réduite à 0,125 mg po qhs le jour 3.

Bras 2 : Le traitement par Paroxetine sera à dose flexible et sera initié à 10 mg po qhs. Pour les sujets ayant subi une sédation matinale, la dose sera réduite à 5 mg po qhs le jour 3. Pour les sujets qui n'ont pas obtenu de rémission des symptômes de panique, la dose sera augmentée à 20 mg po qhs. Pour les sujets qui n'ont pas obtenu de rémission des symptômes de panique, la dose sera augmentée à 40 mg po qhs selon les besoins.

Bras 3 : Le traitement par Paroxetine selon un schéma posologique fixe sera initié à 10 mg po qhs le jour 1. Au jour 3, elle sera augmentée à 20 mg po qhs. Au jour 7, elle sera augmentée à 30 mg po qhs. La plupart des patients répondent à une dose thérapeutique moyenne de 30 mg de paroxétine. Cela garantira qu'un sous-groupe de sujets recevra la dose thérapeutique optimale de paroxétine et aidera également à titrer la dose équivalente de paroxétine de rispéridone.

Les patients randomisés dans l'un des bras ci-dessus, et ne répondant pas ou ayant des effets secondaires seront retirés de l'étude et référés pour un traitement psychiatrique régulier.

Les sujets recevant des antidépresseurs à dose fixe ou des stabilisateurs de l'humeur avant leur inscription à l'étude continueront à prendre ces médicaments tout au long de l'étude. Aucun ajustement de dose d'antidépresseurs ou de stabilisateurs de l'humeur ne sera autorisé. À la fin de l'étude, les participants peuvent choisir de poursuivre leurs médicaments à l'étude sous la garde de l'un des médecins de l'étude ou de l'un des autres psychiatres du service ambulatoire psychiatrique pour adultes Beth Israel Medical Center 16 Street at First Avenue, 2 Bernstein. Les personnes souhaitant arrêter les médicaments à l'étude à la fin de l'étude pourront le faire sous la supervision d'un des médecins de l'étude. La paroxétine sera diminuée sur une période de deux semaines pour éviter le sevrage des ISRS. La rispéridone sera arrêtée brutalement car aucun symptôme de sevrage n'a été rapporté dans la littérature, ce qui rend inutile la diminution progressive de la rispéridone.

Les évaluations visant à évaluer l'amélioration de l'humeur seront effectuées par un évaluateur ignorant l'état de la médication quotidiennement pendant les trois premiers jours et tous les deux jours pendant les deux premières semaines. Les évaluations (veuillez consulter l'annexe 1 pour la batterie d'évaluations) se poursuivront chaque semaine pendant le reste de l'étude.

Tous les participants à l'étude bénéficieront d'un traitement psychiatrique gratuit dans notre clinique pendant un mois après la fin de l'étude. Au bout d'un mois, nous vous aiderons à trouver d'autres soins psychiatriques. Les frais de déplacement seront remboursés pour les sujets participant à l'étude.

L'analyse des données

Nous calculerons les coefficients de corrélation Pearson Product Moment (r) pour chacun des groupes de variables de résultats de traitement. Cela nous permettra de déterminer le degré d'association entre le traitement et le résultat. Plus important encore, nous pouvons interpréter (r) avec le Binomial Effect Size Display (BESD) (Rosenthal, 1991). Le BESD nous permettra d'estimer un taux d'amélioration cliniquement significatif et d'estimer le nombre de personnes qui s'amélioreraient à la suite du traitement.

Analyse de puissance et analyse de précision

Comme indiqué ci-dessus, notre mesure de la taille de l'effet sera le coefficient de corrélation Pearson Product Moment (r). Pour cette étude, nous avons choisi une taille d'effet de r = 0,50 comme la plus petite taille d'effet qui serait cliniquement significative, puis nous avons calculé que nous aurions besoin d'une taille d'échantillon de 26, pour obtenir une puissance de 81 %, et un intervalle de confiance de 95,0 % (r = 0,13 à r = 0,75) cela n'inclurait pas zéro. (Rosenthal, 1991).