Risperidon vs. Paroxetine for panikkanfall

Begrunnelse

Risperidon er et atypisk antipsykotisk medikament som virker som en antagonist ved 5-HT2A/2C- og D2-reseptorer (Chouignard et al, 1993; Marder & Meibach, 1994). I sin serotonerge aktivitet ligner risperidon både det atypiske antidepressiva og 5HT2-antagonist nefazodon (Bakish et al, 1993) og en 5HT2-antagonist ritanserin (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). Nefazodon behandler angstsymptomer og induserer mindre agitasjon enn andre gjenopptaksblokkere (Fawcett et al, 1995) mens ritanserin viser effektivitet i behandling av dystymi i kliniske studier. Dessuten øker risperidon frigjøringen av dopamin og noradrenalin i den prefrontale cortex (Zhang et al, 2000), en aktivitet som i andre farmakologiske midler er assosiert med deres antidepressive, anxiolytiske og antipaniske egenskaper (Thase, 2002).

Derfor har risperidon et potensial til å være effektivt for behandling av enten generalisert angstlidelse, eller panikklidelse, eller alvorlig depressiv lidelse med panikkanfall (DSM-IV, 1994) som et enkelt middel. På grunn av dets D2- og 5-HT2A/2C-antagonisme og påviste antipsykotiske effekt, kan stoffet dessuten være unikt effektivt for alvorlige panikkanfall med psykotiske trekk eller parapsykotiske trekk (Galynker et al, 1996). I samsvar med denne antagelsen rapporterte Marder et al (1997) at hos pasienter med schizofreni ga risperidon betydelig større forbedringer enn haloperidol i PANSS-skåre som måler angst og depresjon.

Vår kliniske erfaring med over 50 pasienter med panikkanfall viste at lavdose risperidon, lik lorazepam, reduserte eller eliminerte angst og panikk, ofte etter den første dosen. Risperidon var mest effektivt for pasienter som opplevde tvangstanker, påtrengende, angstfremkallende tanker. I motsetning til lorazepam, resulterte ikke risperidonbehandling i oppbygging av toleranse for stoffet eller desinhibering. Vi observerte ikke ekstrapyramidale bivirkninger hos pasienter behandlet med risperidon for panikkanfall. Derfor indikerer våre foreløpige kliniske data at risperidon kan være overlegen både benzodiazepiner og SSRI-er for behandling av panikkanfall, spesielt for alvorlige panikkanfall, på grunn av sin effekt, raske virkning, fravær av avhengighetspotensial og mangel på bivirkninger. Dessuten har risperidon et potensial til å være førstelinjemedisinen for behandling av disse symptomene.

For tiden er derfor en klinisk studie av risperidon for behandling av panikkanfall indisert og har stor potensiell verdi. Vi foreslår derfor en utforskende åpen enkeltblind studie av risperidon i kontra paroksetin for behandling av panikkanfall.

Hypotese/Mål

Mål en. For å sammenligne effekten av risperidon med effekten av paroksetin ved behandling av panikkanfall hos pasienter med panikklidelse og med alvorlig depressiv lidelse med panikkanfall.

Hypotese 1: Risperidon og vil være mer effektivt i behandling av panikksymptomer i begge pasientgruppene. Noen pasienter vil forbedre seg innen 24 timer.

Mål to. For å sammenligne bivirkningsprofilen til risperidon vs. paroksetin ved behandling av panikkanfall.

Hypotese to: Risperidon, sammenlignet med paroksetin, vil forårsake mindre seksuelle bivirkninger, angst og rastløshet. Det vil ikke være noen forskjell i ekstrapyramidale bivirkninger mellom paroksetin- og risperidongruppene.

Mål tre. For å sammenligne responsrater av risperidon vs. paroksetin ved behandling av panikkanfall.

Hypotese tre: Pasienter med panikkanfall vil reagere betydelig raskere på risperidon enn på paroksetin.

Mål fire. Å undersøke demografiske og kliniske prediktorer for robust respons på risperidonbehandling ved å bruke passende statistisk analyse av individuelle skalaelementer og behandlingsresponsrater.

Hypotese fire: Undergruppen pasienter med panikkanfall som vil ha høye skårer på elementer som reflekterer somatisk angst, og drøvtyggende påtrengende tenkning, og de med nattlige panikkanfall vil vise bedre respons på risperidonbehandling enn pasienter med lav skår på disse elementene.

Hvis studiehypotesene bekreftes, kan fremtidig forskning inkludere en randomisert, dobbeltblind studie med fast dose av risperidon som eneste middel for behandling av panikklidelse og fase IV-studier med sikte på å bestemme effektiviteten av 0,125 mg og 0,0675 mg dose risperidon for behandling av angst og panikkanfall.

Studiepopulasjon

Pasientpopulasjonen vil bestå av psykiatriske polikliniske pasienter som oppfyller kriterier for DSM-IV-diagnosen Major Depressive Disorder med panikkanfall eller panikklidelse. Forsøkspersonene vil bli rekruttert fra Senter for behandling av affektive lidelser og fra angst- og traumesenteret i Psykiatriavdelingen ved Beth Israel Medical Center som gir omsorg til 900 pasienter. For tiden er pasientens etniske og rasemessige blanding 50 % latinamerikansk, 15 % afroamerikansk, 32,5 % kaukasisk og 2,5 % asiatisk. Kjønnsfordelingen er omtrent 33 % menn og 67 % kvinner. Den polikliniske betalerblandingen er 20 % Medicare, 74 % Medicaid og 6 % til sammen. Av disse pasientene manifesterer omtrent 40 % (360) panikkanfall. Basert på vår tidligere erfaring med rekruttering til forskningsstudier, forventer vi at 10-12 % av pasientene (36-42) som oppfyller diagnostiske kriterier, også vil oppfylle inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil signere informert samtykke og delta i studien. Vi forventer å rekruttere 40 pasienter per år og å fullføre studien om 3 år.

Inklusjonskriterier

1. Menn og kvinner i alderen 21-55.
2. Evne til å signere et informert samtykke
3. Diagnose av panikklidelse, eller MDD med panikkanfall, enkeltepisode, tilbakevendende eller kronisk
4. HAM-A-score >17

Eksklusjonskriterier

1. Alkohol- eller rusmisbruk de siste 6 månedene
2. Nåværende diagnose av obsessiv-kompulsiv lidelse
3. Nåværende diagnose av schizofreni, schizoaffektiv lidelse eller bipolar stemningslidelse
4. Bruk av antipsykotiske medisiner i løpet av de to månedene før påmelding i studien
5. Endringer i doseringen av antidepressiva eller humørstabilisatorer i løpet av de to månedene før registrering i studien
6. Tidligere bivirkning av risperidon eller paroksetin.

Studiedesign og legemiddelregimer

Studien vil være en 8-ukers parallell sammenligning (med en blind rater) av risperidon og paroksetin for behandling av tre grupper pasienter med panikkanfall. Hver gruppe vil bestå av 30 fag.

Etter å ha signert et informert samtykke, vil forsøkspersonene bli tilfeldig tildelt på åpen måte til behandling med risperidon eller paroksetin alene.

Arm 1: Behandling med risperidon vil være fleksibel dose og vil bli initiert ved 0,25 mg po qhs. For forsøkspersonene som ikke oppnådde remisjon av panikksymptomer, vil dosen økes til 0,5 mg po qhs på dag 3. For personer som opplevde morgensedasjon, vil dosen reduseres til 0,125 mg po qhs på dag 3.

Arm 2: Behandling med Paroxetin vil være fleksibel dose og vil bli initiert ved 10 mg po qhs. For forsøkspersoner som opplevde morgensedasjon, vil dosen reduseres til 5 mg po qhs på dag 3. For forsøkspersonene som ikke oppnådde remisjon av panikksymptomer, vil dosen økes til 20 mg po qhs. For forsøkspersonene som ikke oppnådde remisjon av panikksymptomer, vil dosen økes til 40 mg po qhs etter behov.

Arm 3: Behandling med paroksetin på en fast doseplan vil starte med 10 mg po qhs på dag 1. På dag 3 økes den til 20 mg po qhs. På dag 7 vil den økes til 30 mg po qhs. De fleste pasienter reagerer på en gjennomsnittlig terapeutisk dose på 30 mg paroksetin. Dette vil sikre at en undergruppe av forsøkspersoner vil motta optimal terapeutisk dose av paroksetin og også hjelpe til å titrere paroksetin ekvivalent dose av risperidon.

Pasienter som er randomisert på noen av armene ovenfor, og som ikke responderer eller har bivirkninger, vil bli tatt ut av studien og henvist til vanlig psykiatrisk behandling.

Forsøkspersonene som får faste doser av antidepressiva eller stemningsstabilisatorer før de ble registrert i studien, vil fortsette på disse medisinene gjennom hele studien. Ingen dosejustering av antidepressiva eller humørstabilisatorer er tillatt. På slutten av studien kan deltakerne velge å fortsette studiemedisinene sine under omsorg av en av studielegene eller en av de andre psykiaterne ved Psykiatrisk poliklinisk tjeneste for voksne Beth Israel Medical Center 16 Street på First Avenue, 2 Bernstein. De som ønsker å stoppe studiemedisinene ved slutten av studien vil kunne gjøre det under tilsyn av en av studielegene. Paroksetin vil trappes ned over en to-ukers periode for å unngå seponering av SSRI. Risperidon stoppes brått siden det ikke er rapportert noen abstinenssymptomer i litteraturen, noe som gjør at risperidon avtrappes unødvendig.

Vurderinger for å evaluere humørforbedring vil bli utført av en vurderer som er blindet for medisinstatus på daglig basis de tre første dagene og annenhver dag de to første ukene. Vurderingene (se vedlegg 1 for vurderingsbatteriet) vil fortsette ukentlig for resten av studiet.

Alle studiedeltakernes vilje gis gratis psykiatrisk behandling ved vår klinikk i en måned etter studiens slutt. Etter en måneds periode vil vi hjelpe deg med å finne videre psykiatrisk behandling. Reiseutgifter vil bli refundert for forsøkspersonene som deltar i studien.

Dataanalyse

Vi vil beregne Pearson Product Moment korrelasjonskoeffisienter (r) for hver av behandlingsresultatvariabelgruppene. Dette vil gjøre oss i stand til å bestemme graden av sammenheng mellom behandling og resultat. Enda viktigere, vi kan tolke (r) med Binomial Effect Size Display (BESD) (Rosenthal, 1991). BESD vil gjøre oss i stand til å estimere en klinisk meningsfull forbedringsrate og å estimere antall personer som vil forbedre seg som et resultat av behandling.

Effektanalyse og presisjonsanalyse

Som nevnt ovenfor, vil vårt mål for effektstørrelse være Pearson Product Moment korrelasjonskoeffisienten (r). For denne studien valgte vi en effektstørrelse på r = .50 som den minste effektstørrelsen som ville være klinisk meningsfull, og deretter beregnet at vi ville trenge en prøvestørrelse på 26, for å oppnå kraft på 81 %, og et 95,0 % konfidensintervall (r = 0,13 til r = 0,75) som ikke inkluderer null. (Rosenthal, 1991).