Risperidon vs. Paroxetin für Panikattacken

Begründung

Risperidon ist ein atypisches Antipsychotikum, das als Antagonist an 5-HT2A/2C- und D2-Rezeptoren wirkt (Chouignard et al., 1993; Marder & Meibach, 1994). In seiner serotonergen Aktivität ähnelt Risperidon sowohl dem atypischen Antidepressivum und 5HT2-Antagonisten Nefazodon (Bakish et al, 1993) als auch einem 5HT2-Antagonisten Ritanserin (Lima & Moncrieff, 2000; Preskorn 1995). Nefazodon behandelt Angstsymptome und verursacht weniger Unruhe als andere Wiederaufnahmeblocker (Fawcett et al., 1995), während Ritanserin in klinischen Studien Wirksamkeit bei der Behandlung von Dysthymie zeigte. Darüber hinaus erhöht Risperidon die Freisetzung von Dopamin und Norepinephrin im präfrontalen Kortex (Zhang et al., 2000), eine Aktivität, die bei anderen pharmakologischen Mitteln mit ihren antidepressiven, anxiolytischen und antipanikösen Eigenschaften in Verbindung gebracht wird (Thase, 2002).

Daher hat Risperidon das Potenzial, zur Behandlung entweder einer generalisierten Angststörung oder einer Panikstörung oder einer schweren depressiven Störung mit Panikattacken (DSM-IV, 1994) als einzelnes Mittel wirksam zu sein. Darüber hinaus könnte das Medikament aufgrund seines D2- und 5-HT2A/2C-Antagonismus und seiner nachgewiesenen antipsychotischen Wirksamkeit bei schweren Panikattacken mit psychotischen Merkmalen oder parapsychotischen Merkmalen einzigartig wirksam sein (Galynker et al., 1996). In Übereinstimmung mit dieser Vermutung berichteten Marder et al. (1997), dass Risperidon bei Patienten mit Schizophrenie signifikant größere Verbesserungen bei den PANSS-Scores zur Messung von Angst und Depression bewirkte als Haloperidol.

Unsere klinische Erfahrung mit über 50 Patienten mit Panikattacken hat gezeigt, dass niedrig dosiertes Risperidon, ähnlich wie Lorazepam, Angst und Panik reduziert oder beseitigt, oft schon nach der ersten Dosis. Risperidon war am wirksamsten bei Patienten mit obsessiven, aufdringlichen, angstauslösenden Gedanken. Im Gegensatz zu Lorazepam führte die Behandlung mit Risperidon nicht zu einer Toleranzbildung gegenüber dem Medikament oder Enthemmung. Wir haben keine extrapyramidalen Nebenwirkungen bei Patienten beobachtet, die wegen Panikattacken mit Risperidon behandelt wurden. Daher weisen unsere vorläufigen klinischen Daten darauf hin, dass Risperidon aufgrund seiner Wirksamkeit, seines schnellen Wirkungseintritts, seines fehlenden Suchtpotentials und seines Fehlens von Nebenwirkungen sowohl Benzodiazepinen als auch SSRIs zur Behandlung von Panikattacken überlegen sein könnte, insbesondere bei schweren Panikattacken. Darüber hinaus hat Risperidon das Potenzial, das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung dieser Symptome zu sein.

Folglich ist derzeit eine klinische Studie mit Risperidon zur Behandlung von Panikattacken indiziert und von großem potenziellem Wert. Wir schlagen daher eine explorative, offene, einfach verblindete Studie mit Risperidon in vs. Paroxetin zur Behandlung von Panikattacken vor.

Hypothese/Ziele

Ziel Eins. Vergleich der Wirksamkeit von Risperidon mit der von Paroxetin bei der Behandlung von Panikattacken bei Patienten mit Panikstörung und Major Depression mit Panikattacken.

Hypothese eins: Risperidon und wird bei der Behandlung von Paniksymptomen in beiden Patientengruppen wirksamer sein. Einige Patienten verbessern sich innerhalb von 24 Stunden.

Ziel Zwei. Vergleich des Nebenwirkungsprofils von Risperidon vs. Paroxetin bei der Behandlung von Panikattacken.

Hypothese 2: Risperidon verursacht im Vergleich zu Paroxetin weniger sexuelle Nebenwirkungen, Angst und Ruhelosigkeit. Es gibt keinen Unterschied in den extrapyramidalen Nebenwirkungen zwischen der Paroxetin- und der Risperidon-Gruppe.

Ziel drei. Vergleich der Ansprechraten von Risperidon vs. Paroxetin bei der Behandlung von Panikattacken.

Hypothese drei: Patienten mit Panikattacken sprechen deutlich schneller auf Risperidon an als auf Paroxetin.

Ziel vier. Untersuchung demografischer und klinischer Prädiktoren für ein robustes Ansprechen auf die Behandlung mit Risperidon unter Verwendung einer geeigneten statistischen Analyse einzelner Skalenelemente und Behandlungsansprechraten.

Hypothese 4: Die Untergruppe der Patienten mit Panikattacken, die hohe Werte bei Items aufweisen, die somatische Angst und grübelndes aufdringliches Denken widerspiegeln, und diejenigen mit nächtlichen Panikattacken werden besser auf die Risperidon-Therapie ansprechen als Patienten mit niedrigen Werten bei diesen Items.

Wenn sich die Studienhypothesen bestätigen, könnte die zukünftige Forschung eine randomisierte, doppelblinde Studie mit fester Dosis von Risperidon als einzigem Wirkstoff zur Behandlung von Panikstörungen und Phase-IV-Studien umfassen, die darauf abzielen, die Wirksamkeit von Risperidon in Dosen von 0,125 mg und 0,0675 mg zur Behandlung von zu bestimmen Angst und Panikattacken.

Studienpopulation

Die Patientenpopulation besteht aus ambulanten psychiatrischen Patienten, die die Kriterien für die DSM-IV-Diagnose einer schweren depressiven Störung mit Panikattacken oder einer Panikstörung erfüllen. Die Probanden werden aus dem Zentrum für die Behandlung affektiver Störungen und aus dem Angst- und Traumazentrum in der Abteilung für Psychiatrie des Beth Israel Medical Center rekrutiert, die 900 Patienten versorgen. Gegenwärtig besteht die ethnische und rassische Mischung der Patienten zu 50 % aus Hispanos, zu 15 % aus Afroamerikanern, zu 32,5 % aus Kaukasiern und zu 2,5 % aus Asiaten. Die Geschlechterverteilung beträgt ca. 33 % männlich und 67 % weiblich. Der ambulante Kostenträgermix besteht aus 20 % Medicare, 74 % Medicaid und 6 % zusammen. Von diesen Patienten zeigen etwa 40 % (360) Panikattacken. Basierend auf unseren bisherigen Erfahrungen mit der Rekrutierung für Forschungsstudien erwarten wir, dass 10–12 % der Patienten (36–42), die die diagnostischen Kriterien erfüllen, auch die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, die Einverständniserklärung unterzeichnen und an der Studie teilnehmen werden. Wir erwarten, 40 Patienten pro Jahr zu rekrutieren und die Studie in 3 Jahren abzuschließen.

Einschlusskriterien

1. Männer und Frauen, Alter 21-55.
2. Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
3. Diagnose einer Panikstörung oder MDD mit Panikattacken, einzelne Episode, rezidivierend oder chronisch
4. HAM-A-Score >17

Ausschlusskriterien

1. Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate
2. Aktuelle Diagnose einer Zwangsstörung
3. Aktuelle Diagnose Schizophrenie, schizoaffektive Störung oder bipolare Stimmungsstörung
4. Verwendung von antipsychotischen Medikamenten in den zwei Monaten vor der Aufnahme in die Studie
5. Änderungen der Dosierung von Antidepressiva oder Stimmungsstabilisatoren in den zwei Monaten vor der Aufnahme in die Studie
6. Frühere Nebenwirkung auf Risperidon oder Paroxetin.

Studiendesign und Arzneimittelregime

Die Studie wird ein 8-wöchiger Parallelvergleich (mit einem verblindeten Rater) von Risperidon und Paroxetin zur Behandlung von drei Gruppen von Patienten mit Panikattacken sein. Jede Gruppe besteht aus 30 Probanden.

Nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip offen der Behandlung mit Risperidon oder Paroxetin allein zugeteilt.

Arm 1: Die Behandlung mit Risperidon erfolgt in flexibler Dosierung und wird mit 0,25 mg p.o. qh begonnen. Bei den Probanden, die keine Remission der Paniksymptome erreichten, wird die Dosis am Tag 3 auf 0,5 mg p.o. qhs erhöht. Bei Probanden, die eine morgendliche Sedierung erfahren haben, wird die Dosis am Tag 3 auf 0,125 mg p.o. qhs verringert.

Arm 2: Die Behandlung mit Paroxetin erfolgt in flexibler Dosis und wird mit 10 mg po qhs begonnen. Bei Probanden, die eine morgendliche Sedierung erfahren haben, wird die Dosis am Tag 3 auf 5 mg p.o. qhs verringert. Bei den Probanden, die keine Remission der Paniksymptome erreichten, wird die Dosis auf 20 mg p.o. qhs erhöht. Bei Patienten, die keine Remission der Paniksymptome erreichten, wird die Dosis nach Bedarf auf 40 mg p.o. qhs erhöht.

Arm 3: Die Behandlung mit Paroxetin nach einem festen Dosierungsplan wird mit 10 mg p.o. qhs am Tag 1 begonnen. Am 3. Tag wird sie auf 20 mg p.o. qhs erhöht. Am Tag 7 wird sie auf 30 mg p.o. qhs erhöht. Die meisten Patienten sprechen auf eine durchschnittliche therapeutische Dosis von 30 mg Paroxetin an. Dadurch wird sichergestellt, dass eine Untergruppe von Probanden die optimale therapeutische Dosis von Paroxetin erhält, und es wird auch dazu beigetragen, die Paroxetin-Äquivalentdosis von Risperidon zu titrieren.

Patienten, die in einen der oben genannten Arme randomisiert wurden und nicht darauf ansprechen oder Nebenwirkungen haben, werden aus der Studie genommen und zur regulären psychiatrischen Behandlung überwiesen.

Die Probanden, die vor ihrer Aufnahme in die Studie Antidepressiva oder Stimmungsstabilisatoren in fester Dosis erhielten, werden während der gesamten Studie mit diesen Medikamenten behandelt. Eine Dosisanpassung von Antidepressiva oder Stimmungsstabilisatoren ist nicht zulässig. Am Ende der Studie können die Teilnehmer wählen, ob sie ihre Studienmedikation unter der Obhut eines der Studienärzte oder eines der anderen Psychiater im ambulanten psychiatrischen Dienst für Erwachsene, Beth Israel Medical Center, 16 Street, First Avenue, 2 Bernstein, fortsetzen möchten. Wer die Studienmedikation am Ende der Studie absetzen möchte, kann dies unter Aufsicht eines der Studienärzte tun. Paroxetin wird über einen Zeitraum von zwei Wochen ausgeschlichen, um einen SSRI-Entzug zu vermeiden. Risperidon wird abrupt abgesetzt, da in der Literatur keine Entzugserscheinungen berichtet wurden, was das Ausschleichen von Risperidon unnötig macht.

Bewertungen zur Bewertung der Stimmungsverbesserung werden von einem für den Medikationsstatus verblindeten Rater in den ersten drei Tagen täglich und in den ersten zwei Wochen jeden zweiten Tag durchgeführt. Die Bewertungen (siehe Anhang 1 für die Bewertungsbatterie) werden für den Rest der Studie wöchentlich fortgesetzt.

Alle Studienteilnehmer werden für einen Monat nach Studienende kostenlos in unserer Klinik psychiatrisch behandelt. Am Ende des Monats unterstützen wir Sie bei der Suche nach weiterer psychiatrischer Versorgung. Reisekosten werden den an der Studie teilnehmenden Probanden erstattet.

Datenanalyse

Wir berechnen Pearson-Produktmoment-Korrelationskoeffizienten (r) für jede der Behandlungsergebnis-Variablengruppen. Dies wird es uns ermöglichen, den Grad der Assoziation zwischen Behandlung und Ergebnis zu bestimmen. Noch wichtiger ist, dass wir (r) mit dem Binomial Effect Size Display (BESD) (Rosenthal, 1991) interpretieren können. Die BESD wird es uns ermöglichen, eine klinisch bedeutsame Verbesserungsrate abzuschätzen und die Anzahl der Menschen abzuschätzen, die sich als Ergebnis der Behandlung verbessern würden.

Leistungsanalyse und Präzisionsanalyse

Wie oben erwähnt, ist unser Maß für die Effektgröße der Korrelationskoeffizient des Pearson-Produktmoments (r). Für diese Studie haben wir eine Effektstärke von r = .50 gewählt als kleinste Effektgröße, die klinisch bedeutsam wäre, und dann berechnet, dass wir eine Stichprobengröße von 26 benötigen würden, um eine Trennschärfe von 81 % und ein Konfidenzintervall von 95,0 % (r = 0,13 bis r = .75) das würde Null nicht enthalten. (Rosenthal, 1991).