利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作

基本原理

利培酮是一种非典型抗精神病药物，可作为 5-HT2A/2C 和 D2 受体的拮抗剂（Chouignard 等人，1993 年；Marder 和 Meibach，1994 年）。 就其血清素活性而言，利培酮类似于非典型抗抑郁药和 5HT2 拮抗剂奈法唑酮（Bakish 等人，1993 年）和 5HT2 拮抗剂利坦丝林（Lima & Moncrieff，2000 年；Preskorn 1995 年）。 与其他再摄取阻滞剂相比，奈法唑酮可治疗焦虑症状并减少激越（Fawcett 等人，1995 年），而利坦色林在临床试验中显示出治疗心境恶劣的有效性。 此外，利培酮增加前额叶皮层中多巴胺和去甲肾上腺素的释放（Zhang 等人，2000 年），其他药物中的这种活性与其抗抑郁、抗焦虑和抗恐慌特性相关（Thase，2002）。

因此，利培酮有可能作为单一药物有效治疗广泛性焦虑症、恐慌症或伴有惊恐发作的重度抑郁症 (DSM-IV, 1994)。 此外，由于其 D2 和 5-HT2A/2C 拮抗作用以及已证实的抗精神病功效，该药物可能对具有精神病特征或类精神病特征的严重惊恐发作具有独特的疗效（Galynker 等，1996）。 与这一假设一致，Marder 等人 (1997) 报告说，在精神分裂症患者中，利培酮在测量焦虑和抑郁的 PANSS 评分方面比氟哌啶醇产生了显着更大的改善。

我们对 50 多名惊恐发作患者的临床经验表明，低剂量利培酮与劳拉西泮相似，通常在首次给药后可减轻或消除焦虑和恐慌。 利培酮对出现强迫性、侵入性、焦虑诱发想法的患者最有效。 与劳拉西泮相反，利培酮治疗不会导致对药物产生耐受性或抑制解除。 我们没有在接受利培酮治疗惊恐发作的患者中观察到锥体外系副作用。 因此，我们的初步临床数据表明，由于其疗效、起效快、无成瘾性以及无副作用，利培酮在治疗惊恐发作方面可能优于苯二氮卓类药物和 SSRIs，特别是对于严重的惊恐发作。 此外，利培酮有潜力成为治疗这些症状的一线药物。

因此，目前开展利培酮治疗惊恐发作的临床研究，具有较大的潜在价值。 因此，我们提议对利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作进行探索性开放标签单盲试验。

假设/目标

目标一。 比较利培酮和帕罗西汀治疗恐慌症和伴有惊恐发作的重度抑郁症患者惊恐发作的疗效。

假设一：利培酮在治疗两个患者群体的惊恐症状方面会更有效。 有些患者会在 24 小时内好转。

目标二。 比较利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作的副作用。

假设二：与帕罗西汀相比，利培酮引起的性副作用、焦虑和不安较少。 帕罗西汀组和利培酮组之间的锥体外系副作用没有差异。

目标三。 比较利培酮与帕罗西汀治疗惊恐发作的反应率。

假设三：惊恐发作患者对利培酮的反应明显快于对帕罗西汀的反应。

目标四。 使用对个别量表项目和治疗反应率的适当统计分析，检查对利培酮治疗有强烈反应的人口统计学和临床​​预测因子。

假设四：惊恐发作亚组患者在反映躯体焦虑和反省性侵入性思维的​​项目上得分较高，夜间惊恐发作患者对利培酮治疗的反应优于在这些项目上得分较低的患者。

如果研究假设得到证实，未来的研究可能包括随机双盲固定剂量利培酮作为治疗恐慌症的唯一药物的研究，以及旨在确定 0.125 毫克和 0.0675 毫克剂量利培酮治疗恐慌症有效性的 IV 期试验焦虑和惊恐发作。

研究人群

患者群体将由符合 DSM-IV 重度抑郁症伴惊恐发作或惊恐障碍诊断标准的精神科门诊患者组成。 受试者将从情感障碍治疗中心和贝斯以色列医疗中心精神病学系的焦虑和创伤中心招募，这些中心为 900 名患者提供护理。 目前，患者的民族和种族混合比例为 50% 西班牙裔、15% 非裔美国人、32.5% 白种人和 2.5% 亚裔。 性别分布约为 33% 男性和 67% 女性。 门诊支付者组合为 20% 的医疗保险、74% 的医疗补助和 6% 的总和。 在这些患者中，大约 40% (360) 出现惊恐发作。 根据我们之前招募研究的经验，我们预计符合诊断标准的患者 (36-42) 中有 10-12% 也将符合纳入和排除标准，将签署知情同意书并参与研究。 我们预计每年招募 40 名患者，并在 3 年内完成研究。

纳入标准

1. 男性和女性，年龄在 21-55 岁之间。
2. 签署知情同意书的能力
3. 惊恐障碍的诊断，或伴有惊恐发作、单次发作、复发或慢性的 MDD
4. HAM-A 评分>17

排除标准

1. 最近 6 个月内酗酒或滥用药物
2. 目前强迫症的诊断
3. 目前诊断为精神分裂症、分裂情感障碍或双相情感障碍
4. 在参加研究前的两个月内使用抗精神病药物
5. 参加研究前两个月内抗抑郁药或情绪稳定剂剂量的变化
6. 先前对利培酮或帕罗西汀的不良反应。

研究设计和药物治疗方案

该研究将对利培酮和帕罗西汀治疗三组惊恐发作患者进行为期 8 周的平行比较（采用盲法评估者）。 每组将由 30 个科目组成。

签署知情同意书后，受试者将以开放的方式随机分配接受利培酮或帕罗西汀单药治疗。

第 1 组：利培酮治疗将采用灵活剂量，起始剂量为 0.25 mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将在第 3 天增加至 0.5 mg po qhs。 对于经历过早晨镇静的受试者，剂量将在第 3 天减少至 0.125-mg po qhs。

第 2 组：帕罗西汀治疗将是灵活剂量的，将以 10 mg po qhs 开始。 对于经历过早晨镇静的受试者，剂量将在第 3 天减少至 5 mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将增加至 20 mg po qhs。 对于恐慌症状未缓解的受试者，剂量将根据需要增加至 40 mg po qhs。

第 3 组：将在第 1 天以 10 mg po qhs 开始使用固定剂量方案的帕罗西汀治疗。 在第 3 天，它将增加到 20 mg po qhs。 在第 7 天，它将增加到 30 mg po qhs。 大多数患者对 30 毫克帕罗西汀的平均治疗剂量有反应。 这将确保受试者亚组将接受帕罗西汀的最佳治疗剂量，并且还有助于滴定帕罗西汀等效剂量的利培酮。

随机分配到上述任一组且无反应或有副作用的患者将退出研究并转诊接受常规精神科治疗。

在参加研究之前接受固定剂量抗抑郁药或情绪稳定剂的受试者将在整个研究期间继续服用这些药物。 不允许调整抗抑郁药或情绪稳定剂的剂量。 在研究结束时，参与者可以选择在 Beth Israel Medical Center 16 Street at First Avenue, 2 Bernstein 成人精神病门诊服务的一位研究医师或一位其他精神科医生的护理下继续他们的研究药物治疗。 那些希望在研究结束时停止研究药物的人将能够在其中一位研究医生的监督下这样做。 帕罗西汀将在两周内逐渐减量以避免 SSRI 停药。 利培酮将突然停药，因为文献中没有报告戒断症状，​​因此没有必要减量利培酮。

评估情绪改善的评估将由对药物状态不知情的评估者在前三天每天和前两周每隔一天进行。 评估（请参阅附录 1 的评估组合）将在研究的其余部分每周继续进行。

所有研究参与者都将在研究结束后的一个月内在我们的诊所免费接受精神科治疗。 在一个月的期限结束时，我们将协助您寻找进一步的精神科护理。 参加研究的受试者的旅费将报销。

数据分析

我们将计算每个治疗结果变量组的 Pearson Product Moment 相关系数 (r)。 这将使我们能够确定治疗和结果之间的关联程度。 更重要的是，我们可以用二项式效应大小显示 (BESD) (Rosenthal, 1991) 来解释 (r)。 BESD 将使我们能够估计具有临床意义的改善率，并估计因治疗而改善的人数。

功率分析和精度分析

如上所述，我们衡量效果大小的指标是 Pearson 积矩相关系数 (r)。 对于这项研究，我们选择了 r = .50 的效应大小 作为具有临床意义的最小效应量，然后计算出我们需要 26 的样本量，以获得 81% 的功效和 95.0% 的置信区间 (r = .13 到 r = .75) 那不包括零。 （罗森塔尔，1991 年）。