CDDO pour traiter les tumeurs solides et les lymphomes
Étude de phase I du CDDO dans les tumeurs solides et les lymphomes
Arrière-plan:
- Le CDDO est un nouveau triterpénoïde synthétique qui est une puissante molécule multifonctionnelle. Il induit l'apoptose in vitro dans les cellules malignes par des voies intrinsèques et extrinsèques, et il contrôle la différenciation cellulaire, l'apoptose et l'inhibition de la croissance en servant de ligand pour le facteur de transcription récepteur-gamma de l'activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR gamma).
- Basé sur une activité in vitro, il est très prometteur en tant que nouvel agent antitumoral contre un large éventail de tumeurs malignes en ciblant simultanément plusieurs voies conduisant à l'oncogenèse.
- Les données in vivo démontrent que le médicament est bien toléré chez les chiens et a des effets anti-tumoraux, selon le schéma posologique.
Objectifs:
Primaire:
- Déterminer les toxicités limitant la dose, le profil de toxicité et la dose maximale tolérée de CDDO lorsqu'il est administré à des patients adultes atteints de tumeurs solides et de lymphomes.
- Caractériser la pharmacocinétique du CDDO.
Secondaire:
- Obtenir des preuves préliminaires de l'activité anti-tumorale du CDDO dans cette population.
- Évaluer les effets moléculaires et biologiques in vivo du CDDO en évaluant les changements dans les biomarqueurs de l'apoptose et de l'arrêt du cycle cellulaire.
Admissibilité:
- Patients atteints de tumeurs malignes avancées, confirmées histologiquement, réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard.
- Les patients doivent avoir une fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate.
Étudier le design:
- En conséquence, avec la conception de titration accélérée 4B, les niveaux de dose seront initialement augmentés par incréments de 100 %, et un nouveau patient par niveau de dose sera traité par cycle de 4 semaines.
- La phase accélérée se termine lorsqu'un patient subit une DLT au cours d'un traitement ou lorsque deux patients différents présentent une toxicité de grade 2 au cours du premier traitement.
- Lorsque le premier cas de toxicité de grade 2 est observé, deux patients supplémentaires doivent avoir été traités à cette dose, ou à une dose plus élevée, (au cours de n'importe quel cycle) sans éprouver de toxicité modérée ou pire, afin que la phase accélérée se poursuive.
- À la fin de la phase accélérée, l'escalade de dose reviendra à un schéma de Fibonacci modifié plus conservateur avec des incréments de dose de 40 %, avec au moins 3 patients traités par niveau de dose.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Arrière-plan:
- Le CDDO est un nouveau triterpénoïde synthétique qui est une puissante molécule multifonctionnelle. Il induit l'apoptose in vitro dans les cellules malignes par des voies intrinsèques et extrinsèques, et il contrôle la différenciation cellulaire, l'apoptose et l'inhibition de la croissance en servant de ligand pour le facteur de transcription récepteur-gamma de l'activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR gamma).
- Basé sur une activité in vitro, il est très prometteur en tant que nouvel agent antitumoral contre un large éventail de tumeurs malignes en ciblant simultanément plusieurs voies conduisant à l'oncogenèse.
- Les données in vivo démontrent que le médicament est bien toléré chez les chiens et a des effets anti-tumoraux, selon le schéma posologique.
Objectifs:
Primaire:
- Déterminer les toxicités limitant la dose, le profil de toxicité et la dose maximale tolérée de CDDO lorsqu'il est administré à des patients adultes atteints de tumeurs solides et de lymphomes.
- Caractériser la pharmacocinétique du CDDO.
Secondaire:
- Obtenir des preuves préliminaires de l'activité anti-tumorale du CDDO dans cette population.
- Évaluer les effets moléculaires et biologiques in vivo du CDDO en évaluant les changements dans les biomarqueurs de l'apoptose et de l'arrêt du cycle cellulaire.
Admissibilité:
- Patients atteints de tumeurs malignes avancées, confirmées histologiquement, réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard.
- Les patients doivent avoir une fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate.
Étudier le design:
- En conséquence, avec la conception de titration accélérée 4B, les niveaux de dose seront initialement augmentés par incréments de 100 %, et un nouveau patient par niveau de dose sera traité par cycle de 4 semaines.
- La phase accélérée se termine lorsqu'un patient subit une DLT au cours d'un traitement ou lorsque deux patients différents présentent une toxicité de grade 2 au cours du premier traitement.
- Lorsque le premier cas de toxicité de grade 2 est observé, deux patients supplémentaires doivent avoir été traités à cette dose, ou à une dose plus élevée, (au cours de n'importe quel cycle) sans éprouver de toxicité modérée ou pire, afin que la phase accélérée se poursuive.
- À la fin de la phase accélérée, l'escalade de dose reviendra à un schéma de Fibonacci modifié plus conservateur avec des incréments de dose de 40 %, avec au moins 3 patients traités par niveau de dose.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide ou un lymphome confirmé histologiquement (par le service de pathologie NIH) qui est métastatique ou non résécable et pour lequel il n'existe pas de traitement avec un bénéfice de survie et des mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas.
Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.
Les patients doivent avoir récupéré des niveaux de toxicité inférieurs ou égaux au grade 1 en raison d'événements indésirables et/ou de la toxicité d'une chimiothérapie ou d'une thérapie biologique antérieure. Ils ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie ou de thérapie biologique dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C, 8 semaines pour l'UCN-01). Les patients doivent être au moins 1 mois depuis toute radiothérapie antérieure ou chirurgie majeure. Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 2 semaines depuis toute participation antérieure à une étude de phase zéro. Cependant, les patients sous bisphosphonates pour n'importe quel cancer ou sous traitement anti-androgénique pour le cancer de la prostate n'auront pas besoin d'arrêter ce traitement pour être éligibles.
Âge supérieur ou égal à 18 ans.
Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60 %, voir Annexe A).
Espérance de vie supérieure à 3 mois.
Les patients doivent avoir une fonction normale ou adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Hb supérieure ou égale à 10 g/dL
- nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/L
- plaquettes supérieures ou égales à 100 000/L
- bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 des limites institutionnelles normales
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) inférieur ou égal à 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
- clairance de la créatinine inférieure à 1 x la limite supérieure de la normale
OU
- clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m(2) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
Les effets du CDDO sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 2 mois après l'arrêt de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif pour être éligibles. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par CDDO, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par CDDO.
Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Patients recevant tout autre agent expérimental.
Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant au moins 6 mois après le traitement des métastases cérébrales sans stéroïdes ni médicaments anti-épileptiques. Ces patients peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur principal.
Antécédents de réactions allergiques attribuées à d'autres tripérinoïdes synthétiques ou composés de composition chimique ou biologique similaire au CDDO, tels que les composés dérivés 1-[2-cyano-3-,12- dioxooleana -1,9-dien-28-oyl] imidazole ( CDDO-Im) et l'ester méthylique C-28 de l'acide 2-cyano-3,12-dioxolène-1,9-dien-28-oïque (CDDO-Me).
Patients atteints de maladies cliniquement significatives qui pourraient compromettre la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : infection active ou non contrôlée, déficits immunitaires ou diagnostic confirmé d'infection par le VIH, hépatite B, hépatite C ou diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, cœur congestif symptomatique échec, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, arythmie cardiaque non contrôlée ; ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
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Déterminer les toxicités limitant la dose, le profil de toxicité et la dose maximale tolérée de CDDO lorsqu'il est administré à des patients adultes atteints de tumeurs solides et de lymphomes.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
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Obtenir des preuves préliminaires de l'activité anti-tumorale du CDDO dans cette population.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Ito Y, Pandey P, Sporn MB, Datta R, Kharbanda S, Kufe D. The novel triterpenoid CDDO induces apoptosis and differentiation of human osteosarcoma cells by a caspase-8 dependent mechanism. Mol Pharmacol. 2001 May;59(5):1094-9. doi: 10.1124/mol.59.5.1094.
- Lapillonne H, Konopleva M, Tsao T, Gold D, McQueen T, Sutherland RL, Madden T, Andreeff M. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma by a novel synthetic triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid induces growth arrest and apoptosis in breast cancer cells. Cancer Res. 2003 Sep 15;63(18):5926-39.
- Ito Y, Pandey P, Place A, Sporn MB, Gribble GW, Honda T, Kharbanda S, Kufe D. The novel triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid induces apoptosis of human myeloid leukemia cells by a caspase-8-dependent mechanism. Cell Growth Differ. 2000 May;11(5):261-7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 060151
- 06-C-0151
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