Transplantation de cellules souches et rajout de cellules T pour traiter les tumeurs malignes de la moelle osseuse
Transplantation de cellules précurseurs hématopoïétiques mobilisées dans le sang périphérique suivie d'un ajout de lymphocytes T pour les hémopathies malignes - Rôle du régime préparatif et de la dose de lymphocytes T dans le rejet de greffe et la GVHD
Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de la greffe de cellules souches dans laquelle les cellules T du donneur (un type de lymphocyte ou de globule blanc) ont été retirées puis rajoutées. Certains patients atteints de tumeurs malignes de la moelle osseuse subissent une greffe de cellules souches (cellules produites par la moelle osseuse qui mûrissent en différents composants sanguins, globules blancs, globules rouges et plaquettes) pour générer une nouvelle moelle osseuse fonctionnant normalement. Cependant, les lymphocytes T du donneur peuvent considérer les cellules du patient comme étrangères et déclencher une réponse immunitaire pour les rejeter, provoquant ce que l'on appelle la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Par conséquent, dans cette étude, les lymphocytes T sont retirés des cellules du donneur pour prévenir cette complication. Néanmoins, l'élimination des lymphocytes T présente des inconvénients, car ils sont importants dans la lutte contre les infections virales ainsi que contre les cellules malignes restantes. L'attaque contre les cellules malignes s'appelle un effet du greffon contre la leucémie. Par conséquent, les lymphocytes T du donneur sont donnés au patient (rajoutés) plus tard (45 et 100 jours après la greffe) lorsqu'ils peuvent fournir l'immunité nécessaire avec moins de risque de provoquer la GVHD.
Les patients âgés de 10 à 55 ans atteints de leucémie myéloïde chronique, de leucémie lymphoblastique aiguë, de leucémie myéloïde aiguë, d'un syndrome myélodysplasique, de troubles myéloprolifératifs ou de leucémie lymphoïde chronique peuvent être éligibles pour cette étude. Les participants potentiels et leurs donneurs sont sélectionnés avec des antécédents médicaux et un examen physique, des tests sanguins (y compris un test de correspondance pour la compatibilité génétique), des tests respiratoires, des radiographies pulmonaires et sinusales et des tests de la fonction cardiaque. Ils subissent également une biopsie et une aspiration de la moelle osseuse. Pour cette procédure, réalisée sous anesthésie locale, environ une cuillère à soupe de moelle osseuse est prélevée à travers une aiguille insérée dans l'os iliaque.
Les participants peuvent subir une aphérèse pour collecter des lymphocytes pour des études de recherche. Cette procédure consiste à prélever du sang à travers une aiguille dans le bras, semblable au don d'une unité de sang. Les lymphocytes sont ensuite séparés et éliminés par une machine à séparateur de cellules, et le reste du sang est renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.
Avant le début du traitement, les patients ont un cathéter veineux central (tube en plastique souple) placé dans une veine. Cette ligne reste en place pendant la période de transfusion et de récupération des cellules souches pour prélever et transfuser le sang, donner des médicaments et perfuser les cellules données. La préparation à la transfusion comprend l'irradiation et la chimiothérapie. Les patients subissent une irradiation corporelle totale en 8 doses administrées en deux séances de 30 minutes par jour pendant 4 jours. Quatre jours avant la transfusion, ils commencent à prendre du cyclophosphamide et 9 jours avant l'intervention, ils commencent la fludarabine. Ce sont des médicaments anticancéreux qui tuent les cellules cancéreuses et empêchent le rejet des cellules données. Pendant que le patient reçoit une chimiothérapie, le donneur reçoit des injections quotidiennes pendant 6 jours de G-CSF, un médicament qui déplace les cellules souches de la moelle osseuse vers la circulation sanguine. Les jours 1 et 2 après la fin de la chimiothérapie, les cellules souches sont perfusées au patient par le cathéter central.
Les patients restent généralement à l'hôpital environ 20 à 30 jours après la greffe pour se remettre des effets secondaires du traitement, qui peuvent inclure de la fièvre, des nausées, de la diarrhée et des douleurs buccales, et reçoivent des transfusions sanguines, si nécessaire. Le traitement par la cyclosporine, un médicament qui aide à prévenir à la fois le rejet des cellules du don et la GVHD, est débuté le jour 44, un jour avant le premier apport de lymphocytes T. Les patients reviennent à la clinique pour un suivi avec divers tests, traitements et examens selon les besoins, avec un minimum de visites au moins une à deux fois par semaine pendant 2 à 4 mois après la greffe; puis à 4, 6, 9 et 12 mois, puis annuellement pendant au moins 3 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les études de greffe de cellules souches de moelle osseuse menées par l'unité BMT du NHLBI se sont concentrées sur des approches visant à optimiser la dose de cellules souches et de lymphocytes afin d'améliorer la survie de la greffe et d'augmenter le greffon contre la leucémie effet. L'objectif est de créer les conditions de greffe qui permettent une récupération immunitaire rapide du donneur sans provoquer de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en n'utilisant aucune immunosuppression post-greffe en conjonction avec une greffe appauvrie en lymphocytes T à une faible dose fixe, inférieure au seuil connue pour être associée à la GVHD. Un objectif principal du protocole est donc de tester si la faible dose de lymphocytes T choisie minimise le risque et la gravité de la GVHD.
Nous avons constaté que les résultats de la greffe sont améliorés en utilisant des doses élevées de cellules souches, et dans les protocoles successifs, nous avons obtenu une amélioration progressive de la mortalité liée à la greffe de 35 % dans le premier protocole en 1993 à 22 % pour la dernière étude. Dans la dernière étude, dans cette série, nous avons utilisé le système Nexell Isolex 300i pour obtenir des doses élevées de CD34+ appauvries en lymphocytes à une dose fixe de lymphocytes T CD3+ de 5 x 10(4)/kg. L'utilisation du séparateur de cellules et des anticorps monoclonaux est couverte par l'IDE 8139. L'étude s'est concentrée sur le rôle de la cyclosporine dans la prévention de la GVHD après la déplétion des lymphocytes T. Nous avons constaté que la CSA semble protéger à la fois contre la GVHD et l'échec du greffon, avec une incidence plus élevée des deux complications survenant chez les patients ne recevant pas de CSA.
Pour répondre aux résultats et aux lacunes du protocole précédent, tout en continuant à éviter l'immunosuppression post-transplantation, nous allons maintenant tester deux hypothèses : (1) l'incidence et la gravité de la GVHD peuvent être réduites en transfusant une dose de lymphocytes T de 2 x 10(4) /cellule CD3/kg. (2) Le rejet de greffe peut être évité en augmentant l'intensité immunosuppressive du régime de préparation pré-transplantation utilisant la fludarabine et le cyclophosphamide et une dose réduite d'irradiation corporelle totale (12 Gy au lieu de 13,6 Gy). Nous utiliserons le même système de séparation cellulaire in vitro à savoir l'Isolex 300i et les anticorps monoclonaux fournis par le CTEP (anti CD 6, anti CD2, anti CD7). Ceci est couvert par une IND continue pour la sélection des cellules CD34+ et CD3+ pour la transplantation de cellules souches du sang périphérique appauvries en lymphocytes T.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRES D'INCLUSION - PATIENT :
10-55 ans inclus (mais moins de 56 ans).
Leucémie myéloïde chronique en phase chronique
A) Patients non traités par IST 571 âgés de moins de 41 ans (sous réserve d'un examen régulier du DSMB) ;
B) Âgés de 10 à 55 ans en phase chronique qui ont échoué au traitement par STI-571 ;
C) 10-55 ans en phase accélérée ou transformation blastique.
Leucémie aiguë lymphoblastique, l'une de ces catégories : Adultes (plus de 18 ans) en première rémission présentant des caractéristiques à haut risque (présentant un nombre de leucocytes supérieur à 100 000/mm3, caryotypes t9 ; 22, t4, t19, t11, leucémie biphénotypique). Toutes les deuxièmes rémissions ou rémissions ultérieures, échec de l'induction primaire, réponse partielle ou rechute non traitée.
Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : LAM en première rémission sauf LAM à caryotypes à bon risque : LAM M3 (t15 ; 17), LAM M4Eo (inv 16), LAM t (8 ; 21). Tous les LAM en deuxième rémission ou rémission ultérieure, échec de l'induction primaire et rechute résistante.
Syndromes myélodysplasiques, toutes ces catégories : anémie réfractaire avec dépendance transfusionnelle, anémie réfractaire avec excès de blastes, transformation en leucémie aiguë, leucémie myélomonocytaire chronique.
Troubles myéloprolifératifs (myélofibrose, polyglobulie essentielle, thrombocytémie essentielle) en transformation en leucémie aiguë.
Leucémie lymphoïde chronique réfractaire au traitement par la fludarabine et avec une maladie évolutive volumineuse ou avec une thrombocytopénie (inférieure ou égale à 100 000/microlitres) ou une anémie (inférieure ou égale à 10 g/dl) non due à une chimiothérapie récente.
Aucun dysfonctionnement d'organe majeur excluant la transplantation.
DLCO supérieur ou égal à 60 % prévu.
Fraction d'éjection ventriculaire gauche : supérieure ou égale à 40 % prévue.
Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Pour les adultes : capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. Pour les mineurs : Consentement éclairé écrit d'un parent ou tuteur. Consentement oral éclairé des mineurs : le processus sera expliqué au mineur à un niveau de complexité adapté à son âge et à sa capacité de compréhension.
Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
CRITÈRES D'INCLUSION - DONATEURS :
Donneur familial identique HLA 6/6.
Poids supérieur ou égal à 18 kg.
Âge inférieur ou égal à 80 ans.
Apte à recevoir du G-CSF et à donner des cellules souches du sang périphérique (numération sanguine normale, normotendu, aucun antécédent d'AVC).
Pour les adultes : capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé. Pour les mineurs : consentement éclairé écrit d'un parent ou tuteur et consentement éclairé : le processus sera expliqué au mineur à un niveau de complexité adapté à son âge et à sa capacité de compréhension.
CRITÈRES D'EXCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
Patiente enceinte.
Âge inférieur à 10 ans et 56 ans ou plus.
Patients atteints de LMC en phase chronique âgés de 41 ans ou plus pour lesquels l'IST 571 est le traitement de choix.
Statut de performance ECOG de 2 ou plus.
Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.
Maladie majeure anticipée ou défaillance d'un organe incompatible avec la survie de la BMT.
DLCO inférieur à 60 % prévu.
Fraction d'éjection ventriculaire gauche : moins de 40 % prévu.
Créatinine sérique supérieure à 3 mg/dl.
Bilirubine sérique supérieure à 4 mg/dl.
Transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.
Séropositif.
Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, frottis PAP positif et suivi négatif ultérieur.
Les personnes atteintes de maladies répertoriées dans les critères d'inclusion mais dont la débilité ou l'âge rend inacceptable le risque d'un traitement myéloablatif intensif. Cela inclut les patients qui ont reçu un traitement par busulfan pendant plus de 6 mois en continu. Ces patients seront considérés pour des protocoles de transplantation allogénique non myéloablative.
CRITÈRES D'EXCLUSION - DONATEUR
Enceinte ou allaitante.
Donneur inapte à recevoir du G-CSF et à subir une aphérèse. (hypertension non contrôlée, antécédent d'insuffisance cardiaque congestive, ou angor instable, thrombocytopénie).
Séropositif. Les donneurs positifs pour le VHB, le VHC ou le HTLV-1 peuvent être utilisés si le rapport bénéfice/risque est jugé acceptable par le patient et l'investigateur.
Poids inférieur à 18 kg.
Âge supérieur à 80 ans.
Maladie psychiatrique grave. Déficience mentale suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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La proportion de patients atteints de GHVD aigu cliniquement significatif (Grade II ou supérieur) après la greffe de PBPC appauvri en T.
Délai: Avant le jour 45.
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Avant le jour 45.
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
- Mavroudis D, Read E, Cottler-Fox M, Couriel D, Molldrem J, Carter C, Yu M, Dunbar C, Barrett J. CD34+ cell dose predicts survival, posttransplant morbidity, and rate of hematologic recovery after allogeneic marrow transplants for hematologic malignancies. Blood. 1996 Oct 15;88(8):3223-9.
- Couriel D, Canosa J, Engler H, Collins A, Dunbar C, Barrett AJ. Early reactivation of cytomegalovirus and high risk of interstitial pneumonitis following T-depleted BMT for adults with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 1996 Aug;18(2):347-53.
- Mavroudis DA, Read EJ, Molldrem J, Raptis A, Plante M, Carter CS, Phang S, Dunbar CE, Barrett AJ. T cell-depleted granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) modified allogenic bone marrow transplantation for hematological malignancy improves graft CD34+ cell content but is associated with delayed pancytopenia. Bone Marrow Transplant. 1998 Mar;21(5):431-40. doi: 10.1038/sj.bmt.1701120.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 020111
- 02-H-0111
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