Trasplante de células madre y adición de células T para tratar las neoplasias malignas de la médula ósea
Trasplante de células precursoras hematopoyéticas movilizadas en sangre periférica seguido de adición de células T para neoplasias malignas hematológicas: papel del régimen preparatorio y la dosis de células T en el rechazo del injerto y la EICH
Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia del trasplante de células madre en el que las células T del donante (un tipo de linfocito o glóbulo blanco) se extrajeron y luego se volvieron a agregar. Ciertos pacientes con neoplasias malignas de la médula ósea se someten a un trasplante de células madre donadas (células producidas por la médula ósea que maduran en los diferentes componentes de la sangre, glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) para generar una médula ósea nueva que funcione normalmente. Sin embargo, las células T del donante pueden ver las células del paciente como extrañas y montar una respuesta inmune para rechazarlas, causando lo que se llama enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Por lo tanto, en este estudio, las células T se eliminan de las células del donante para evitar esta complicación. Sin embargo, existen desventajas en la eliminación de las células T, ya que son importantes en la lucha contra las infecciones virales, así como contra las células malignas restantes. El ataque contra las células malignas se denomina efecto injerto contra leucemia. Por lo tanto, las células T del donante se le dan al paciente (se vuelven a agregar) más tarde (45 y 100 días después del trasplante) cuando pueden proporcionar la inmunidad necesaria con menos riesgo de causar GVHD.
Los pacientes entre 10 y 55 años de edad con leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos o leucemia linfocítica crónica pueden ser elegibles para este estudio. Los posibles participantes y sus donantes son examinados con un historial médico y un examen físico, análisis de sangre (incluida una prueba de compatibilidad genética), pruebas de respiración, radiografías de tórax y senos nasales, y pruebas de función cardíaca. También se someten a una biopsia y aspiración de médula ósea. Para este procedimiento, realizado con anestesia local, se extrae aproximadamente una cucharada de médula ósea a través de una aguja que se inserta en el hueso de la cadera.
Los participantes pueden someterse a aféresis para recolectar linfocitos para estudios de investigación. Este procedimiento consiste en recolectar sangre a través de una aguja en el brazo, similar a donar una unidad de sangre. Luego, los linfocitos se separan y extraen mediante una máquina separadora de células, y el resto de la sangre se devuelve a través de una aguja en el otro brazo.
Antes de que comience el tratamiento, a los pacientes se les coloca un catéter venoso central (tubo de plástico flexible) en una vena. Esta línea permanece en su lugar durante la transfusión de células madre y el período de recuperación para extraer y transfundir sangre, administrar medicamentos e infundir las células donadas. La preparación para la transfusión incluye irradiación y quimioterapia. Los pacientes se someten a irradiación corporal total en 8 dosis administradas en dos sesiones de 30 minutos al día durante 4 días. Cuatro días antes de la transfusión inician ciclofosfamida y 9 días antes del procedimiento inician fludarabina. Estos son medicamentos contra el cáncer que matan las células cancerosas y evitan el rechazo de las células donadas. Mientras el paciente recibe quimioterapia, el donante recibe inyecciones diarias durante 6 días de G-CSF, un medicamento que mueve las células madre desde la médula ósea al torrente sanguíneo. Los días 1 y 2 después de completar la quimioterapia, las células madre se infunden al paciente a través de la vía central.
Los pacientes generalmente permanecen en el hospital entre 20 y 30 días después del trasplante para recuperarse de los efectos secundarios del tratamiento, que pueden incluir fiebre, náuseas, diarrea y dolor en la boca, y reciben transfusiones de sangre, si es necesario. El tratamiento con ciclosporina, un fármaco que ayuda a prevenir tanto el rechazo de las células donadas como la GVHD, se inicia el día 44, un día antes de la primera adición de células T. Los pacientes regresan a la clínica para seguimiento con diversas pruebas, tratamientos y exámenes según sea necesario, con un mínimo de visitas por lo menos una o dos veces por semana durante 2 a 4 meses después del trasplante; luego a los 4, 6, 9 y 12 meses, y luego anualmente durante al menos 3 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los estudios de trasplante de células madre de médula ósea llevados a cabo por la Unidad BMT del NHLBI se han centrado en enfoques para optimizar la dosis de células madre y linfocitos para mejorar la supervivencia del trasplante y aumentar la relación entre injerto y leucemia. efecto. El objetivo es crear las condiciones de trasplante que permitan una rápida recuperación inmunitaria del donante sin causar la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) al no usar inmunosupresión posterior al trasplante junto con un trasplante sin células T a una dosis fija baja, por debajo del umbral se sabe que está asociado con la EICH. Por lo tanto, un objetivo principal del protocolo es probar si la dosis baja de células T elegida minimiza el riesgo y la gravedad de la EICH.
Hemos encontrado que el resultado del trasplante mejora con el uso de altas dosis de células madre y en protocolos sucesivos hemos logrado una mejora progresiva en la mortalidad relacionada con el trasplante del 35 % en el primer protocolo en 1993 al 22 % en el último estudio. En el último estudio, de esta serie, utilizamos el sistema Nexell Isolex 300i para obtener altas dosis de CD34+ depletadas de linfocitos a una dosis fija de células T CD3+ de 5 x 10(4)/kg. El uso del separador de células y los anticuerpos monoclonales está cubierto por IDE 8139. El estudio se centró en el papel de la ciclosporina en la prevención de la GVHD después del agotamiento de las células T. Descubrimos que la CSA parece proteger contra la EICH y el fracaso del injerto, con una mayor incidencia de ambas complicaciones en pacientes que no reciben CSA.
Para abordar los resultados y las deficiencias del protocolo anterior, mientras continuamos evitando la inmunosupresión posterior al trasplante, ahora probaremos dos hipótesis: (1) la incidencia y la gravedad de la GVHD se pueden reducir mediante la transfusión de una dosis de células T de 2 x 10 (4) /célula CD3/kg. (2) El rechazo del injerto se puede prevenir aumentando la intensidad inmunosupresora del régimen preparatorio previo al trasplante con fludarabina y ciclofosfamida y una dosis reducida de irradiación corporal total (12 Gy en lugar de 13,6 Gy). Usaremos el mismo sistema de separación celular in vitro, a saber, el Isolex 300i y los anticuerpos monoclonales proporcionados por CTEP (anti CD 6, anti CD2, anti CD7). Esto está cubierto por un IND continuo para la selección de células CD34+ y CD3+ para el trasplante de células madre de sangre periférica con depleción de células T.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN - PACIENTE:
Edades 10-55 años inclusive (pero menos de 56).
Leucemia mielógena crónica en fase crónica
A) Pacientes no tratados con STI 571 menores de 41 años (sujeto a revisión regular de DSMB);
B) 10-55 años en fase crónica que hayan fracasado al tratamiento con STI-571;
C) Edad 10-55 en fase acelerada o transformación ráfaga.
Leucemia linfoblástica aguda, cualquiera de estas categorías: Adultos (mayores de 18 años) en primera remisión con características de alto riesgo (que presenten un recuento de leucocitos mayor a 100,000/cu mm, cariotipos t9; 22, t4, t19, t11, leucemia bifenotípica). Todas las remisiones segundas o subsiguientes, fracaso de la inducción primaria, recaída con respuesta parcial o no tratada.
Leucemia mielógena aguda (LMA): LMA en primera remisión excepto LMA con cariotipos de buen riesgo: LMA M3 (t15; 17), LMA M4Eo (inv 16), LMA t (8; 21). Toda AML en segunda o posterior remisión, falla de inducción primaria y recaída resistente.
Síndromes mielodisplásicos, cualquiera de estas categorías: anemia refractaria con dependencia transfusional, anemia refractaria con exceso de blastos, transformación a leucemia aguda, leucemia mielomonocítica crónica.
Trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis, policitemia vera, trombocitemia esencial) en transformación a leucemia aguda.
Leucemia linfocítica crónica refractaria al tratamiento con fludarabina y con enfermedad voluminosa progresiva o con trombocitopenia (menor o igual a 100.000/microlitros) o anemia (menor o igual a 10 g/dl) no debida a quimioterapia reciente.
Sin disfunción orgánica importante que impida el trasplante.
DLCO mayor o igual al 60% previsto.
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo: mayor o igual al 40% previsto.
Estado funcional ECOG de 0 o 1.
Para adultos: Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado. Para menores: consentimiento informado por escrito de uno de los padres o tutor. Consentimiento oral informado de los menores: Se explicará el proceso al menor con un nivel de complejidad adecuado a su edad y capacidad de comprensión.
Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTES:
HLA 6/6 donante familiar idéntico.
Peso mayor o igual a 18 kg.
Edad menor o igual a 80 años.
Apto para recibir G-CSF y dar células madre de sangre periférica (hemograma normal, normotenso, sin antecedentes de ictus).
Para adultos: Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado. Para menores: Consentimiento informado por escrito de uno de los padres o tutor y asentimiento informado: El proceso se explicará al menor en un nivel de complejidad apropiado para su edad y capacidad de comprensión.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - RECEPTOR:
Paciente embarazada.
Edad menor de 10 años y 56 años o más.
Pacientes con LMC en fase crónica de 41 años o más en los que STI 571 sea el tratamiento de elección.
Estado funcional ECOG de 2 o más.
Enfermedad psiquiátrica grave. Deficiencia mental lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento BMT e imposibilitar el consentimiento informado.
Enfermedad mayor anticipada o falla orgánica incompatible con la supervivencia de BMT.
DLCO inferior al 60 % previsto.
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo: menos del 40% previsto.
Creatinina sérica superior a 3 mg/dl.
Bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl.
Transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de lo normal.
VIH positivo.
Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto carcinoma de células basales o escamoso de la piel, prueba de Papanicolaou positiva y seguimiento negativo posterior.
Individuos con enfermedades enumeradas en los criterios de inclusión pero donde la debilidad o la edad hacen que el riesgo de la terapia mieloablativa intensiva sea inaceptable. Esto incluye a los pacientes que han recibido tratamiento con busulfán durante más de 6 meses de forma continua. Estos pacientes serán considerados para protocolos de trasplante alogénico no mieloablativo.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - DONANTE
Embarazada o lactando.
Donante no apto para recibir G-CSF y someterse a aféresis. (hipertensión no controlada, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o angina inestable, trombocitopenia).
VIH positivo. Se pueden utilizar donantes positivos para VHB, VHC o HTLV-1 si el paciente y el investigador consideran aceptable la relación riesgo-beneficio.
Peso inferior a 18 kg.
Edad mayor a 80 años.
Enfermedad psiquiátrica grave. Deficiencia mental lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento BMT e imposibilitar el consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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La proporción de pacientes con GHVD aguda clínicamente significativa (Grado II o superior) después del trasplante de PBPC con depleción de T.
Periodo de tiempo: Antes del día 45.
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Antes del día 45.
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
- Mavroudis D, Read E, Cottler-Fox M, Couriel D, Molldrem J, Carter C, Yu M, Dunbar C, Barrett J. CD34+ cell dose predicts survival, posttransplant morbidity, and rate of hematologic recovery after allogeneic marrow transplants for hematologic malignancies. Blood. 1996 Oct 15;88(8):3223-9.
- Couriel D, Canosa J, Engler H, Collins A, Dunbar C, Barrett AJ. Early reactivation of cytomegalovirus and high risk of interstitial pneumonitis following T-depleted BMT for adults with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 1996 Aug;18(2):347-53.
- Mavroudis DA, Read EJ, Molldrem J, Raptis A, Plante M, Carter CS, Phang S, Dunbar CE, Barrett AJ. T cell-depleted granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) modified allogenic bone marrow transplantation for hematological malignancy improves graft CD34+ cell content but is associated with delayed pancytopenia. Bone Marrow Transplant. 1998 Mar;21(5):431-40. doi: 10.1038/sj.bmt.1701120.
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- 020111
- 02-H-0111
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