Mécanismes d'action de l'érythropoïétine dans le syndrome cardio-rénal

La combinaison de l'insuffisance rénale et cardiaque est associée à une morbi-mortalité cardiovasculaire extraordinaire. Nous proposons que le syndrome cardiorénal sévère (SCRS), la condition physiopathologique dans laquelle il existe un dysfonctionnement cardiaque et rénal combiné, amplifie la progression de la défaillance de l'organe individuel. Au centre de la pathogenèse du syndrome cardiorénal se trouve un stress oxydatif accru, une inflammation et une activation accrue de la rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique. L'insuffisance rénale chronique s'accompagne en outre d'une anémie due à une diminution progressive de la formation d'érythropoïétine (EPO) par les reins malades et/ou par la résistance à l'EPO. Récemment, l'intérêt pour l'EPO augmente car il sert non seulement de facteur hématopoïétique, mais il a également été démontré qu'il augmente le nombre de cellules progénitrices endothéliales (EPC) chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT). De plus, l'EPO est impliquée dans la signalisation via Akt pour soutenir la libération de NO et peut agir comme un anti-apoptotique. Certaines preuves soutiennent l'idée que l'EPO améliore la fonction cardiaque et rénale dans le syndrome ; cependant, aucune information n'est disponible sur les mécanismes. L'hypothèse de la présente proposition est que le traitement à l'EPO chez les patients atteints du syndrome cardiorénal sévère augmente les performances cardiaques et diminue la progression de l'insuffisance rénale en partie via des voies non érythropoïétiques. Les questions sont de savoir si l'administration d'EPO aux patients atteints du syndrome cardiorénal sévère :

1. augmente les performances cardiaques et diminue la progression de la maladie rénale,
2. atténue le RAS activé et le système nerveux sympathique, atténue l'augmentation des ROS et diminue les signes d'inflammation et
3. influence positivement la fonction cellulaire des leucocytes (évaluée par les signatures d'expression génique), des monocytes (passe à une signalisation Jak/Stat moins pro-inflammatoire) et des EPC (nombre et fonction).

Cela sera abordé dans une étude clinique en deux parties chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique modérée et d'insuffisance cardiaque combinées (New York Heart Association [NYHA] II-III). Premièrement, les patients seront traités avec de l'EPO pendant 12 mois et les taux d'hémoglobine seront maintenus constants aux niveaux initiaux ou pourront augmenter ; un autre groupe ne sera pas traité. Outre les fonctions cardiaque et rénale, l'équilibre RAS, le SNS et les paramètres inflammatoires et ROS/NOS seront évalués. De plus, la fonction cellulaire des leucocytes (signatures d'expression génique), des monocytes (activation Jak/STAT) et des EPC (nombre et fonction) sera étudiée. Dans l'ensemble, l'élément central de la proposition est que l'insuffisance cardiaque et rénale combinée s'accompagne d'un dysfonctionnement relatif ou absolu de l'EPO, disproportionné par rapport au degré d'insuffisance rénale et que le traitement à l'EPO améliore les performances cardiaques et la fonction rénale.