Mecanismos de acción de la eritropoyetina en el síndrome cardiorrenal

La combinación de insuficiencia renal y cardíaca se asocia con una extraordinaria morbimortalidad cardiovascular. Proponemos que el síndrome cardiorrenal severo (SCRS), la condición fisiopatológica en la que se combina la disfunción cardíaca y renal, amplifica la progresión de la falla del órgano individual. Central en la patogenia del síndrome cardiorrenal es el estrés oxidativo aumentado, la inflamación y la activación aumentada de la renina-angiotensina y del sistema nervioso simpático. La insuficiencia renal crónica se acompaña además de anemia debido a una disminución gradual en la formación de eritropoyetina (EPO) por parte de los riñones enfermos y/o por la resistencia a la EPO. Recientemente, el interés en la EPO está aumentando ya que sirve no solo como un factor hematopoyético, sino que también se ha demostrado que aumenta la cantidad de células progenitoras endoteliales (EPC) en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Además, la EPO participa en la señalización a través de Akt para apoyar la liberación de NO y puede actuar como antiapoptótico. Cierta evidencia apoya la idea de que la EPO mejora la función cardíaca y renal en el síndrome; sin embargo, no hay información disponible sobre los mecanismos. La hipótesis de la presente propuesta es que el tratamiento con EPO en pacientes con síndrome cardiorrenal grave aumenta el rendimiento cardíaco y disminuye la progresión de la insuficiencia renal en parte a través de vías no eritropoyéticas. Las preguntas son si la administración de EPO a pacientes con síndrome cardiorrenal grave:

1. aumenta el rendimiento cardíaco y disminuye la progresión de la enfermedad renal,
2. amortigua el RAS activado y el sistema nervioso simpático, atenúa el aumento de ROS y disminuye los signos de inflamación y
3. influye positivamente en la función celular de los leucocitos (evaluada por las firmas de expresión génica), de los monocitos (cambios a una señalización Jak/Stat menos proinflamatoria) y de EPC (número y función).

Esto se abordará en un estudio clínico de dos partes en pacientes con insuficiencia renal crónica moderada combinada e insuficiencia cardíaca (New York Heart Association [NYHA] II-III). Primero, los pacientes serán tratados con EPO durante 12 meses y los niveles de hemoglobina se mantendrán constantes en los niveles iniciales o se permitirá que aumenten; otro grupo quedará sin tratamiento. Además de la función cardíaca y renal, se evaluarán los parámetros inflamatorios y de equilibrio RAS, SNS y ROS/NOS. Además, se estudiará la función celular de leucocitos (firmas de expresión génica), monocitos (activación Jak/STAT) y EPC (número y función). En conjunto, central en la propuesta es que la insuficiencia cardiaca-renal combinada se acompaña de disfunción relativa o absoluta de la EPO, desproporcionada al grado de insuficiencia renal y que el tratamiento con EPO mejora el rendimiento cardiaco y la función renal.