Essai de supplémentation en vitamine D à Kaboul

La vitamine D, un micronutriment essentiel, a une fonction biologique dans la formation et le maintien d'os solides. La vitamine D peut aider à maintenir un système immunitaire sain. Des études in vitro ont montré que la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25(OH)2D3), le métabolite actif de la vitamine D, est importante pour favoriser et réguler les réponses immunitaires. La 1,25(OH)2D3 est un modulateur du système immunitaire et induit l'expression du co-récepteur TLR CD145. La 1,25(OH)2D3 induit directement l'expression d'un gène antimicrobien et son activité indique des utilisations thérapeutiques importantes dans le traitement d'infections opportunistes et de certaines infections résistantes aux antibiotiques. La carence subclinique en vitamine D a été associée à un risque accru de tuberculose chez l'adulte en raison de la modification des polymorphismes du récepteur de la vitamine D. La vitamine est acquise principalement à partir de la lumière du soleil; les rayons ultraviolets déclenchent la synthèse dans la peau, qui est réduite dans les peaux plus foncées. La lumière UV requise diminue également avec la distance de l'équateur à zéro aux latitudes supérieures à 500 en hiver. Une carence en vitamine D peut provoquer le rachitisme, un problème courant dans de nombreux pays en développement ; des prévalences de 5 à 45 % chez les enfants de moins de 5 ans ont été trouvées, même dans des endroits très ensoleillés. La pneumonie est la principale cause de mortalité infantile, représentant 19 % des 10,6 millions de décès qui surviennent chaque année. Des études cas-témoins en milieu hospitalier menées en Éthiopie et en Inde suggèrent qu'une carence en vitamine D peut augmenter considérablement le risque de pneumonie grave chez les jeunes enfants. Des taux élevés de carence en vitamine D ont également été constatés chez les enfants hospitalisés pour une pneumonie, allant de 43 % à Téhéran et au Koweït 27 à 50 % au Yémen. L'Afghanistan a une mortalité infantile et des moins de 5 ans très élevée (respectivement 257 et 165 décès/1000 naissances vivantes) et la pneumonie est l'une des principales causes de décès chez les enfants. Les femmes et les jeunes enfants sont peu exposés au soleil et sont donc à risque de carence en vitamine D. Les femmes ne voyagent pas régulièrement hors de la maison; porter des burkas ou des vêtements qui couvrent tout sauf leurs mains et leur visage. L'emmaillotage des nourrissons réduit l'exposition au soleil, tout comme le fait de garder les jeunes enfants à proximité de la mère à l'intérieur. Une enquête au cours de l'hiver 2005 a confirmé des niveaux très élevés de carence en vitamine D chez les jeunes enfants à Kaboul.

Le contrôle de cette déficience a le potentiel de réduire considérablement l'incidence de la pneumonie et, ce faisant, de sauver des vies. Des doses orales trimestrielles de 100 000 UI de vitamine D se sont avérées sûres et efficaces pour soulager la carence en vitamine D chez les enfants normaux ou rackets à haut risque. Ainsi, nous proposons de mener un essai contrôlé randomisé (ECR) en Afghanistan pour tester cela.

Zone d'étude:

L'essai sera mené dans les districts 1, 2, 3, 7 et 8 de Kaboul (latitude 34.280 N), où l'étude de prévalence de la carence en vitamine D a été menée en 2005. La plupart d'entre eux sont des quartiers anciens de Kaboul avec des ruelles étroites et ombragées souvent avec des toits entre de hautes maisons en terre; la plupart des maisons ont de petites cours avec de hauts murs de sorte que pendant une grande partie de la journée, le soleil n'atteint pas la cour. La population est socio-économiquement défavorisée avec des familles nombreuses (5-10 enfants).

Recrutement:

La sensibilisation communautaire sera menée par l'intermédiaire des chefs communautaires et religieux et par le biais de réunions publiques. Le recrutement se poursuivra dans toutes les rues de la zone choisie qui se trouve dans la zone de chalandise de l'étude et se poursuivra de maison en maison le long de chacune de ces rues jusqu'à ce que 3 000 enfants soient recrutés ; 40 agents de terrain féminins en binôme recruteront en moyenne 6 à 10 enfants par jour sur une période d'un mois.

Consentement éclairé :

Lors du recrutement, l'agent de terrain expliquera à la famille le but de l'étude, les avantages offerts et les procédures impliquées. Une fiche d'information détaillant les objectifs de l'étude, les modalités, les risques et les bénéfices sera également remise aux parents. Un consentement éclairé sera ensuite obtenu à la fois de la mère et du père de l'enfant : les empreintes digitales et la signature (taux d'alphabétisation estimé à < 50 %) seront obtenues en présence de deux témoins, l'un d'un ami ou d'un membre de la famille et l'autre du deuxième agent de terrain. .

Données de base :

Lors du recrutement et à des périodes régulières tout au long de l'étude, les agents de terrain recueilleront des données sur une gamme de variables socio-économiques et démographiques, ainsi que sur les facteurs de risque connus de pneumonie ou de carence en vitamine D, y compris l'exposition à la fumée de cigarette, le type de carburant, la vaccination , supplémentation, alimentation/allaitement et exposition au soleil.

Dosage/intervention et période :

6 doses de 100 000 UI de vitamine D, ou placebo, seront administrées par les agents de terrain lors de la première visite hebdomadaire à domicile suivant le recrutement et 3, 6, 9, 12 et 15 mois plus tard. Si un enfant a des vomissements au moment de la supplémentation, l'agent de terrain reviendra chaque semaine et dosera après la disparition des symptômes.

Randomisation et conditionnement de l'intervention/placebo :

Un statisticien indépendant produira la liste de randomisation attribuant des numéros d'étude individuels à la vitamine D ou au placebo dans des blocs variables de numéros d'étude. Cette liste sera utilisée par le service de pharmacie d'approvisionnement de l'hôpital AKU de Karachi pour produire des seringues individuelles scellées à dose unique de 1 ml pour chaque enfant étiquetées avec un numéro d'étude. Il n'y aura aucune caractéristique qui distinguerait la vitamine D dissoute dans l'huile d'olive du placebo d'huile d'olive dans les seringues ; il n'y a pas d'effets secondaires connus qui permettent de distinguer ceux qui prennent de la vitamine D d'un placebo. Pendant les semaines de dosage, les agents de terrain recevront 10 seringues chaque jour avec des numéros d'étude consécutifs à utiliser ce jour-là et des contrôles seront effectués le soir. Ainsi, les agents de terrain n'auront jamais que 10 doses uniques en leur possession, minimisant ainsi la possibilité d'un mauvais dosage.

Visites à domicile (suivi de la recherche active de cas) :

Pendant 18 mois et toutes les 2 semaines, les agents de terrain recueilleront des informations sur les signes et symptômes d'infections respiratoires aiguës et de diarrhée au cours des 14 derniers jours, l'état actuel de l'allaitement et le statut vital des enfants de l'étude. Ils seront également formés pour prendre la température de l'enfant, compter deux fois la fréquence respiratoire à l'aide d'un chronomètre de fréquence respiratoire de l'UNICEF, rechercher un tirage sous-costal inférieur, rechercher une déshydratation et référer à la clinique de l'étude, le cas échéant. Les causes de décès survenus à domicile seront déterminées à l'aide d'une autopsie verbale.

Admissions en clinique externe et à l'hôpital pour pneumonies :

La première escale sera une clinique externe d'essai mise en place au sein de l'hôpital universitaire de Maywand situé dans la zone d'étude et facilement accessible pour toutes les familles recrutées. Celui-ci sera animé par 4 pédiatres qui recevront une formation de remise à niveau sur le diagnostic de la pneumonie ; ils travailleront selon un système posté couvrant 24 heures, 7 jours sur 7. Ils seront supervisés par 1 pédiatre senior et il/elle examinera également au hasard un échantillon d'autres enfants vus à la clinique. Les pédiatres rempliront un formulaire d'évaluation clinique détaillé pour chaque enfant, effectueront une oxymétrie de pouls, demanderont des radiographies et traiteront (selon la norme PCIME) 35 et/ou référeront pour admission en cas de pneumonie grave. L'essai couvrira les coûts de tous les médicaments IMCI recommandés ou liés aux patients hospitalisés ALRI.

Résultats :

Le critère de jugement principal de l'étude est la confirmation radiologique du premier ou du seul épisode de pneumonie selon la classification standard de l'OMS, c'est-à-dire [présence d'une opacité dense ou pelucheuse occupant une partie ou la totalité d'un lobe ou l'ensemble du poumon] ou [présence de liquide dans l'espace pleural latéral, entre le poumon et la paroi thoracique ou les deux] 36. Les radiographies seront lues par des radiologues experts indépendants, aveugles à l'attribution et à l'état clinique de l'enfant, et utilisant une interprétation normalisée OMS 36,37 des radiographies pulmonaires pour le diagnostic de la pneumonie chez les enfants.

Le résultat secondaire sera :

(1) ALRI modéré ou sévère (selon les critères IMCI) (2) Diarrhée modérée ou sévère (antécédents de selles molles > 3 fois par jour et antécédent de réhydratation orale ou de fluidothérapie intraveineuse) (3) Incidence des hospitalisations pour toute maladie ; (4) Indices anthropométriques à 0, 6, 12, 18 mois (poids pour taille, poids pour âge et taille pour âge, périmètre crânien) (5) Mortalité toutes causes confondues et mortalité spécifique à la pneumonie ; (6) Marqueurs biochimiques de la carence en vitamine D [proportion d'enfants avec 25-OHD3 (cholicalciférol) <8ng/ml]38 à la semaine 6 après les doses de vitamine D trois (mi-printemps) et quatre (mi-été) dans un échantillon aléatoire de 50 enfants chacun du groupe d'intervention et du groupe placebo [Nous supposons que la proportion d'enfants présentant une carence en vitamine D sera de 60 % dans le groupe placebo et qu'elle sera réduite à 30 % dans le groupe d'intervention aux doses post-vitamine D 3 et 4 .] ; (7) La pharmacodynamie de la supplémentation en vitamine D sera déterminée en mesurant le sérum 25-OHD3 (cholicalciférol) au jour 2, semaine 6 et semaine 12 après la première dose de vitamine D dans un échantillon aléatoire de 50 enfants chacun des groupes d'intervention et placebo] ( 8) Le score radiologique Thacher du rachitisme 1 par radiographie du poignet d'un échantillon aléatoire de 10 % d'enfants à la fin de la période de suivi de 18 mois.

Un consentement éclairé supplémentaire sera obtenu pour le prélèvement d'échantillons de sang. Les sous-échantillons d'enfants pour mesurer le taux de vitamine D seront sélectionnés par le statisticien indépendant. Des échantillons de sang veineux seront prélevés à domicile par un phlébotomiste pédiatrique expérimenté et transportés au laboratoire d'essai à la fin de chaque matinée et après-midi dans des flacons d'échantillonnage coagulés à l'intérieur de glacières à vaccins contenant des packs de glace. Ils seront centrifugés par des techniciens expérimentés et recyclés et le plasma extrait congelé et stocké à <20◦◦C À la fin de l'essai, tous les échantillons congelés seront transportés au laboratoire de recherche sur les micronutriments AKU à Karachi pour une chromatographie liquide à haute pression (HPLC ) pour établir le statut en vitamine D.

Taille de l'échantillon:

Nous estimons que l'incidence des infections aiguës des voies respiratoires inférieures (IRLA) dans le groupe placebo sera de 0,065/enfant/an 39 et 12 % des ALRI seront des pneumonies 1. Nous supposons que 25 % des pneumonies seront des épisodes répétés au cours de la période de suivi de 18 mois. Ainsi l'incidence du premier ou du seul épisode de pneumonie dans le groupe placebo sera de 0,0585/enfant/an (0,65*0,12*0,75). On s'attend à une réduction de 35% de l'incidence de la pneumonie dans le groupe vitamine D étant donné que 73% des enfants ont une carence en vitamine D dans la zone d'étude et que l'incidence de la pneumonie est 10 fois plus élevée chez les enfants carencés en vitamine D que chez les enfants normaux 18 , 26. Une étude avec une puissance de 80 % et une signification de 95 % pour détecter une réduction de 35 % de l'incidence de la pneumonie par rapport au groupe placebo nécessitera 22 079 mois-enfant par groupe37. Étant donné que chaque enfant sera suivi pendant 18 mois, l'étude nécessitera 1227 enfants par groupe. En supposant une perte de 20% pour le suivi, l'étude nécessite 1472 enfants par groupe. Afin de faciliter la randomisation et l'affectation du personnel, nous avons arrondi ce chiffre à 1500 enfants par groupe.

Taille de l'échantillon pour le test sanguin comme mesure de processus :

50 enfants par groupe donneront 80% de puissance pour détecter une réduction de 50% de la proportion d'enfants avec 1,25(OH)2D <8ng/ml (50% étant conservateur par rapport à la littérature publiée29-32), en supposant que cette déficience est d'environ 60 % dans le groupe placebo (une estimation prudente).