Proef met vitamine D-suppletie in Kabul

Vitamine D, een essentiële micronutriënt, heeft een biologische functie bij de vorming en instandhouding van sterke botten. Vitamine D kan helpen om een ​​gezond immuunsysteem te behouden. In vitro studies hebben aangetoond dat 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25(OH)2D3), de actieve metaboliet van vitamine D, belangrijk is voor het bevorderen en reguleren van immuunresponsen. 1,25(OH)2D3 is een modulator van het immuunsysteem en induceert de expressie van de TLR-co-receptor CD145. 1,25(OH)2D3 induceert direct antimicrobiële genexpressie, een activiteit die wijst op belangrijke therapeutische toepassingen bij de behandeling van opportunistische en sommige antibioticaresistente infecties. Subklinische vitamine D-deficiëntie is in verband gebracht met een verhoogd risico op tuberculose bij volwassenen door modificatie van polymorfismen in de vitamine D-receptor. Vitamine wordt voornamelijk verkregen uit zonlicht; ultraviolette stralen veroorzaken synthese in de huid, die wordt verminderd in donkere huiden. Het vereiste UV-licht vermindert ook met de afstand tot de evenaar tot nul op breedtegraden boven 500 in de winter. Vitamine D-tekort kan rachitis veroorzaken, een veelvoorkomend probleem in veel ontwikkelingslanden; prevalenties van 5 tot 45% bij kinderen onder de 5 jaar zijn gevonden, zelfs op plaatsen met veel zonlicht. Longontsteking is de belangrijkste oorzaak van kindersterfte en is verantwoordelijk voor 19% van de 10,6 miljoen sterfgevallen die elk jaar plaatsvinden. Ziekenhuisgebaseerde case-control studies uit Ethiopië en India suggereren dat vitamine D-tekort het risico op ernstige longontsteking bij jonge kinderen aanzienlijk kan verhogen. Hoge percentages van vitamine D-tekort zijn ook gevonden bij kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor longontsteking, variërend van 43% in Teheran en Koeweit 27 tot 50% in Jemen. Afghanistan heeft een zeer hoge kindersterfte onder de 5 jaar (respectievelijk 257 en 165 sterfgevallen/1000 levendgeborenen) en longontsteking is een belangrijke doodsoorzaak bij kinderen. Vrouwen en jonge kinderen worden weinig blootgesteld aan zonlicht en lopen daardoor het risico op een vitamine D-tekort. Vrouwen gaan niet regelmatig het huis uit; draag boerka's of kleding die alles behalve hun handen en gezicht bedekt. Het inbakeren van baby's vermindert de blootstelling aan zonlicht, evenals het binnenshuis houden van jonge kinderen in de buurt van de moeder. Een onderzoek tijdens de winter van 2005 bevestigde zeer hoge niveaus van vitamine D-tekort onder jonge kinderen in Kabul.

Het beheersen van dit tekort heeft het potentieel om de incidentie van longontsteking drastisch te verminderen en zo levens te redden. Het is bewezen dat driemaandelijkse orale doses van 100.000 IE vitamine D veilig en effectief zijn bij het verlichten van vitamine D-tekort bij normale of racketetische kinderen met een hoog risico. Daarom stellen we voor om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit te voeren in Afghanistan om dit te testen.

Onderzoeksgebied:

De proef zal worden uitgevoerd in de districten 1,2,3,7 en 8 van Kabul (breedtegraad 34.280 N), waar in 2005 het onderzoek naar de prevalentie van vitamine D-tekort werd uitgevoerd. De meeste hiervan zijn oude delen van Kabul met smalle, schaduwrijke straatjes vaak met overdekte toppen tussen hoge ommuurde lemen huizen; de meeste huizen hebben kleine binnenplaatsen met hoge muren, zodat de zon een groot deel van de dag de binnenplaats niet bereikt. De bevolking is sociaal-economisch achtergesteld met grote gezinnen (5-10 kinderen).

Werving:

De sensibilisering van de gemeenschap zal plaatsvinden via gemeenschaps- en religieuze leiders en via openbare bijeenkomsten. De rekrutering zal doorgaan in alle straten van het gekozen gebied dat binnen het verzorgingsgebied van de studie ligt en van huis tot huis doorgaan in elk van die straten totdat er 3000 kinderen zijn gerekruteerd; 40 vrouwelijke veldwerkers in paren zullen gemiddeld 6 tot 10 kinderen per dag rekruteren gedurende een periode van 1 maand.

Geïnformeerde toestemming:

Bij de werving zal de veldwerker het gezin het doel van het onderzoek, de aangeboden voordelen en de betrokken procedures uitleggen. Een informatieblad met de details van de studiedoelstellingen, procedures, risico's en voordelen zal ook aan de ouders worden gegeven. Geïnformeerde toestemming zal dan worden verkregen van zowel de moeder als de vader van het kind: vingerafdrukken en handtekening (geletterdheidspercentage geschat op <50%) zullen worden verkregen in aanwezigheid van twee getuigen, één een vriend of familielid en één de tweede Veldwerker .

Basisgegevens:

Bij werving en op regelmatige tijdstippen gedurende het onderzoek zullen veldwerkers gegevens verzamelen over een reeks sociaaleconomische en demografische variabelen, evenals de bekende risicofactoren voor longontsteking of vitamine D-tekort, waaronder blootstelling aan sigarettenrook, type brandstof, vaccinatie , suppletie, voeding/borstvoeding en blootstelling aan de zon.

Dosering/interventie en periode:

Veldwerkers zullen 6 doses van 100.000 IE vitamine D of placebo geven tijdens het eerste wekelijkse huisbezoek na werving en 3, 6, 9, 12 en 15 maanden later. Als een kind moet braken op het moment van suppletie, zal de veldwerker wekelijks terugkeren en doseren nadat de symptomen zijn verdwenen.

Randomisatie en verpakking van interventie/placebo:

Een onafhankelijke statisticus zal de randomisatielijst opstellen en individuele studienummers toewijzen aan vitamine D of placebo binnen variabele blokken van studienummers. Deze lijst zal worden gebruikt door de inkoopafdeling Apotheek van het AKU-ziekenhuis in Karachi om voor elk kind individuele verzegelde injectiespuiten van 1 ml met één dosis te produceren, gelabeld met één studienummer. Er zullen geen kenmerken zijn die vitamine D opgelost in olijfolie zouden onderscheiden van de olijfolie-placebo in de spuiten; er zijn geen bijwerkingen bekend die degenen die vitamine D innemen onderscheiden van placebo. Olie uit de spuiten zal bij het slapen in de mond van elk kind vallen. Tijdens de doseerweken krijgen veldwerkers elke dag 10 injectiespuiten met opeenvolgende studienummers om die dag te gebruiken en worden er 's avonds controles uitgevoerd. Veldwerkers hebben dus altijd maar 10 enkele doses in hun bezit, waardoor de kans op een verkeerde dosering wordt geminimaliseerd.

Huisbezoeken (actieve case finding follow-up):

Gedurende 18 maanden en om de 2 weken zullen veldwerkers informatie verzamelen over tekenen en symptomen van acute luchtweginfecties en diarree in de afgelopen 14 dagen, de huidige status van borstvoeding en de vitale status van de studiekinderen. Ze zullen ook worden getraind om de temperatuur van het kind op te nemen, de ademhalingsfrequentie twee keer te tellen met behulp van een UNICEF-stopwatch voor de ademhalingsfrequentie, te onderzoeken op intrekking van de onderborstwand, te letten op uitdroging en indien nodig door te verwijzen naar de onderzoekskliniek. Door middel van een mondelinge autopsie worden de doodsoorzaken thuis vastgesteld.

Polikliniek- en ziekenhuisopnamen van longontstekingen:

De eerste aanloophaven zal een proefpolikliniek zijn die is opgezet in het Maywand Teaching Hospital in het studiegebied en gemakkelijk te bereiken is voor alle gerekruteerde gezinnen. Deze wordt geleid door 4 kinderartsen, die bijscholing krijgen in de diagnostiek van pneumonie; zij werken in een ploegensysteem van 24 uur, 7 dagen per week. Ze zullen worden begeleid door 1 senior kinderarts en hij/zij zal ook willekeurig een steekproef van andere kinderen onderzoeken die in de kliniek zijn gezien. De kinderartsen vullen voor elk kind een gedetailleerd klinisch beoordelingsformulier in, voeren pulsoximetrie uit, vragen röntgenfoto's aan en behandelen (volgens standaard IMCI) 35 en/of verwijzen door voor opname bij ernstige longontsteking. De proef dekt de kosten van alle door IMCI aanbevolen of ziekenhuisgerelateerde ALRI-medicatie.

Uitkomsten:

Het primaire resultaat van het onderzoek is radiologisch bevestigde eerste of enige episode van pneumonie volgens de standaardclassificatie van de WHO, d.w.z. [aanwezigheid van dichte of pluizige troebelheid die een deel of de gehele longkwab of de gehele long beslaat] of [aanwezigheid van vocht in de laterale pleurale ruimte, tussen de long en de borstwand of beide] 36. Röntgenfoto's zullen worden gelezen door onafhankelijke deskundige radiologen, blind voor de toewijzing en klinische toestand van het kind, en met behulp van een WHO Proforma Gestandaardiseerde Interpretatie 36,37 van thoraxfoto's voor de diagnose van longontsteking bij kinderen.

Het secundaire resultaat is:

(1) Matige of ernstige ALRI (volgens IMCI-criteria) (2) Matige of ernstige diarree (voorgeschiedenis van dunne ontlasting >3 keer per dag en voorgeschiedenis van orale rehydratatie of intraveneuze vloeistoftherapie) (3) Incidentie van ziekenhuisopnames voor welke ziekte dan ook; (4) Antropometrische indices op 0, 6, 12, 18 maanden (gewicht voor lengte, gewicht voor leeftijd en lengte voor leeftijd, hoofdomtrek) (5) Sterfte door alle oorzaken en longontstekingspecifieke mortaliteit; (6) Biochemische markers van vitamine D-tekort [percentage kinderen met 25-OHD3 (cholicalciferol) <8 ng/ml]38 in week 6 na vitamine D-doses drie (midden lente) en vier (midden zomer) in een aselecte steekproef van 50 kinderen elk uit de interventie- en placebogroep [We gaan ervan uit dat het aandeel kinderen met vitamine D-tekort 60% zal zijn in de placebogroep en zal worden teruggebracht tot 30% in de interventiegroep bij post-vitamine D-doses 3 en 4 .]; (7) De farmacodynamiek van vitamine D-suppletie zal worden bepaald door serum 25-OHD3 (cholicalciferol) te meten op dag 2, week 6 en week 12 na vitamine D-dosis één in een willekeurige steekproef van 50 kinderen, elk uit de interventie- en placebogroep] ( 8) De Thacher radiologische score van rachitis 1 door middel van polsradiografie van 10% willekeurige steekproef van kinderen aan het einde van de follow-upperiode van 18 maanden.

Er zal aanvullende geïnformeerde toestemming worden verkregen voor het verzamelen van bloedmonsters. De deelsteekproeven van kinderen voor het meten van het vitamine D-gehalte worden geselecteerd door de onafhankelijke statisticus. Veneuze bloedmonsters zullen thuis worden afgenomen door een ervaren kinderarts, en aan het einde van elke ochtend en middag naar het onderzoekslaboratorium worden vervoerd in gestolde monsterflessen in vaccinkoelboxen met ijspakken. Ze zullen worden gecentrifugeerd door ervaren en heropgeleide technici en het geëxtraheerde plasma zal worden ingevroren en bewaard bij <20◦◦C. ) om de vitamine D-status vast te stellen.

Steekproefgrootte:

We schatten dat de incidentie van acute lagere luchtweginfecties (ALRI) in de placebogroep 0,065/kind/jaar 39 zal zijn en dat 12% van de ALRI pneumonie 1 zal zijn. We gaan ervan uit dat 25% van de longontstekingen herhaalde episodes zullen zijn tijdens de follow-upperiode van 18 maanden. De incidentie van de eerste of enige episode van pneumonie in de placebogroep zal dus 0,0585/kind/jaar zijn (0,65*0,12*0,75). We verwachten een vermindering van 35% in de incidentie van pneumonie in de vitamine D-groep aangezien 73% van de kinderen vitamine D-tekort heeft in het studiegebied en dat de incidentie van pneumonie 10 keer hoger is bij kinderen met vitamine D-deficiëntie dan bij normale kinderen 18 , 26. Een studie met 80% power en 95% significantie om een ​​vermindering van 35% in de incidentie van pneumonie te detecteren in vergelijking met de placebogroep, vereist 22079 kindmaanden per groep37. Aangezien elk kind gedurende 18 maanden zal worden gevolgd, zijn er voor de studie 1227 kinderen per groep nodig. Uitgaande van een verlies van 20% om de studie op te volgen, zijn 1472 kinderen per groep nodig. Om randomisatie en toewijzing van personeel te vergemakkelijken, hebben we dit cijfer afgerond op 1500 kinderen per groep.

Steekproefgrootte voor bloedonderzoek als procesmaatregel:

50 kinderen per groep geven 80% power om een ​​vermindering van 50% te detecteren in het aantal kinderen met 1,25(OH)2D <8ng/ml (50% is conservatief in vergelijking met de gepubliceerde literatuur29-32), ervan uitgaande dat dit tekort is ongeveer 60% in de placebogroep (een conservatieve schatting).