Agents anti-inflammatoires et métabolisme du cholestérol

Les médicaments qui inhibent la cyclooxygénase (COX) sont fréquemment administrés pour soulager la douleur et l'inflammation, mais ont été associés à une toxicité cardiovasculaire (CV) et à un risque élevé d'infarctus aigu du myocarde. Nous avons démontré que les médicaments qui inhibent l'isoforme COX-2 agissent pour interférer avec le mouvement cellulaire du cholestérol en supprimant l'expression des protéines qui facilitent l'efflux du cholestérol ainsi qu'en améliorant l'expression des récepteurs piégeurs qui interviennent dans l'absorption du cholestérol. Nous avons en outre montré que dans des macrophages humains THP-1 en culture, l'inhibition de la COX-2 par des médicaments (célécoxib, NS398) ou par le silençage de l'ARN de la COX-2 conduit à la transformation des cellules spumeuses, un élément essentiel de l'athérogenèse. Ainsi, les inhibiteurs de la COX-2 agissent de manière pro-athérogénique sur une série de gènes que nous avons nommés « Cholesterol Metabolic Signature ». Des altérations de cette signature peuvent contribuer à un risque accru de développement d'une maladie CV athéroscléreuse associée à l'utilisation prolongée de cette classe de médicaments. L'activité enzymatique COX soutient l'homéostasie du cholestérol par catalyse de la production de prostaglandines (PG), et nous avons montré in vitro que des sous-ensembles spécifiques de ces PG (PGD2 ou PGE2) sont suffisants pour maintenir l'équilibre. Les objectifs de ce projet sont les suivants : Dans une étude observationnelle de personnes présentant une inhibition pharmacologique sélective de la COX-2 (célécoxib) ou une inhibition de la COX-1/2 (naproxène, diclofénac), documenter les effets du traitement sur la signature métabolique du cholestérol dans des cellules mononucléaires de sujets isolés et dans des monocytes/macrophages THP-1 naïfs exposés au plasma du sujet. Cela permettra de détecter les variations du degré de réponse pro-athérogène de la signature métabolique du cholestérol à l'inhibition de la COX chez les patients humains qui peuvent être associées à une probabilité plus élevée de développer des séquelles CV. Comprendre la nature de l'association entre l'inhibition de la COX et le métabolisme du cholestérol, et la mesure dans laquelle ils peuvent favoriser la maladie CV athéroscléreuse, est d'une importance cruciale dans le développement de médicaments analgésiques et anti-inflammatoires avec un profil de risque plus favorable. Les connaissances acquises peuvent également améliorer la prise de décision clinique en identifiant les sous-groupes de patients les plus vulnérables aux effets CV indésirables de l'inhibition de la COX.